当地时间11月5日，2022年美国心脏协会科学年会（AHA 2022）正式拉开帷幕。会议首天最新科学研究（LBS.02）专场公布了CRISPR/Cas9基因编辑疗法NTLA-2001用于降低转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）患者血清转甲状腺素蛋白水平（TTR）的首个人体试验结果。结果显示，单次静脉注射NTLA-2001后28天，所有患者的血清TTR降低≥90%。

研究背景

ATTR-CM是一种进行性、致命性疾病，可分为野生型和遗传型，在全球范围内分别影响着20-50万和5万例患者。不经治疗，ATTR-CM患者通常在3-10年内死亡。目前ATTR-CM的治疗方案只能减缓疾病进展，且需终身服药，价格昂贵，治疗选择有限。

NTLA-2001是一种基于CRISPR/Cas9的新型体内基因编辑疗法，使用含有Cas9信使RNA的脂质纳米颗粒和靶向肝脏TTR的单向导RNA，通过单次静脉输注给药，与患者肝细胞的LDL受体结合以靶向其DNA，使TTR基因失活，从而抑制TTR生成。

研究设计

该首次人体研究的主要目的是评估NTLA-2001的安全性、耐受性和有效性。研究包括12例ATTR-CM患者，中位年龄75岁，100%为男性，83%为野生型。患者接受NTLA-2001单次静脉输注。在研究开始时检测血液中TTR浓度水平，并且在单次静脉注射后定期测量2个月、4个月和6个月TTR水平。根据NYHA等级和接受药物剂量将患者分为3组：① 0.7mg/kg NYHA Ⅰ/Ⅱ级组（3例）；② 0.7mg/kg NYHA Ⅲ级组（6例）；③ 1.0mg/kg NYHA Ⅰ/Ⅱ级组（3例）。

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研究结果

在单次静脉注射NTLA-2001后28天，所有患者的血清TTR降低≥90%，且这些获益一直持续到接受输注治疗后4-6个月进行的最后一次访视：0.7mg/kg NYHA Ⅰ/Ⅱ级组患者在6个月时血清TTR下降93%；0.7mg/kg NYHA Ⅲ级组患者在4个月时下降94%；1.0mg/kg NYHA Ⅰ/Ⅱ级组患者在4个月时下降92%。

NTLA-2001的总体耐受性良好。3例患者无不良事件，8例患者出现了轻度或重度不良事件，1例患者出现3级输液反应（0.7mg/kg NYHA Ⅲ级组），并在未出现临床后遗症的情况下消退。

研究结论

单次静脉注射CRISPR/Cas9基因编辑药物NTLA-2001可显著降低患者的血清TTR水平，且总体性良好。

研究者说

伦敦大学医学部国家淀粉样变性和急性期蛋白中心主任Julian D. Gillmore博士表示这是迄今为止第一次在体内或体外进行基因编辑的人体试验。本项试验表明，在人体内进行基因编辑是可行的，且在短期内安全。静脉注射NTLA-2001是一种潜在的新治疗选择，可阻止ATTR-CM患者的疾病进展，甚至改善患者结局。然而，需进一步研究以确定NTLA-2001的长期安全性，并继续监测和评估TTR水平显著降低对患者临床结局的潜在影响。

Julian D. Gillmore博士提到，在近期发表的APOLLO-B试验中，ATTR-CM患者的TTR平均降低87%，但需要每3周静脉输注1次。相较之下，基因编辑是一个“一劳永逸的命题”。另外，本试验剂量拓展部分正在进行55mg的剂量研究，想当于固定0.7mg/kg剂量，预计在2022年年底完成两组登记，也期待该剂量拓展研究的尽快发布。

资料来源：

CRISPR Gene Editing Takes Next Step in TTR Amyloidosis. Medscape. 2022, November 7.

专题链接：2022美国心脏协会科学年会（AHA 2022）