膜性肾病（MN）是引起儿童和成人肾病综合征的常见病变。在过去的20年期间，人类对MN的本质已取得革命性突破，特别是MN抗原和自身抗体的发现进一步推进了MN的诊断与治疗。2022年10月，梅奥诊所的专家们开始对MN的命名和分型进行了探讨，并期望得出MN的标准化分型方法。

2023年10月5日，梅奥诊所在kidney international上公布了MN的最新分型方法——“两步法”，与传统方法相比，该方法可能更为有效。本文就梅奥诊所的相关共识进行总结，分为三个部分，包括传统MN分型方法的不足、“两步法”的详细介绍以及了“两步法”与肾活检的结合使用。

传统MN分型方法的不足

MN的传统分型为原发性MN和继发性MN，占比为约70%和约30%。原发性MN是指MN病变与任何潜在的因果关系和可识别的全身性疾病、感染或药物暴露无关，因此是局限于肾脏的疾病。继发性MN是一种与自身免疫性疾病、感染、肿瘤、造血干细胞移植、结节病、药物和/或毒素等系统性疾病相关的分类。这种分型方法与治疗密切相关，原发性MN的主要治疗方案为免疫抑制治疗，而继发性MN则主要治疗基础相关疾病。

然而，近年来发现的M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）则将完全改变传统的二分法，原发性和继发性MN的临床意义将不再重要。因为，围绕肾脏中的抗PLA2R抗体、免疫球蛋白（Ig）G-PLA2R免疫复合物以及循环中的抗PLA2R抗体水平是治疗MN的重要参考指标。然而，最近又发现了许多其他的新型靶抗原（图1）。而且，一系列研究也发现，不同临床特征的MN患者，其体内靶抗原水平也有差异。因此，传统分型方法已经不再能体现现有临床情况和人类对MN的认知。

图1 MN相关的新型靶抗原

两步法

新型分类的“两步法”可以分为，第一步明确靶抗原和抗体，如抗PLA2R抗体，含Ⅰ型血小板域蛋白7A(THSD7A)抗体等（图2）。血清中的抗体可以确定抗原是否存在。此外，有肾病综合征患者或无继发性病因（包括糖尿病）的患者中，抗PLA2R抗体对MN的诊断有很高的预测价值，而不一定需要肾活检。

图2 两步法的具体流程

对于特定靶抗原阳性的患者，专家建议将其分为 [靶抗原名称]相关MN，如PLA2R相关MN、NELL1相关MN等。如果没有发现已知抗原，则为抗原未确定的MN；如果没有接受抗原或抗体检查，则为未进行抗原评估的MN；如果所有抗原检测为阴性，则为XX抗原阴性MN，并明确只有这些特异性抗原被检测。

两步法的第二步为特定疾病或情况的暴露，比如NELL1抗原阳性与恶性肿瘤、药物和自身免疫性疾病相关；THSD7A抗原阳性与前列腺肿瘤相关；PCSK6与非甾体抗炎药的使用相关（图2）。因此，在第二步，医生应根据第一步，抗原检测结果对患者的相关疾病进行全方位评估。特别是NELL1或THSD7A阳性者要对肿瘤进行评估，EXT1/EXT2或NCAM1相关的MN患者，要对自身免疫性疾病进行全方位评估。而相关分型也与患者相关疾病有关，比如THSD7A抗原阳性合并/未合并前列腺肿瘤MN。这种分型可以提示并明确该亚型MN患者的管理方案。

专家也考虑到，并非所有医疗机构的临床实验室都可以进行上述所有抗原或抗体的检查，因此建议可以先采用常见抗原和疾病的筛选法（图3-1）或逐步扩大法（图3-2），若具备激光显微技术和质谱技术的临床实验室则可直接采用蛋白质组学法（图3-3）。

图3 推荐抗原检测流程

备注：图3-1，常见抗原和疾病筛选法：在PLA2R和NELL1为抗原阴性的患者中，评估其疾病史，再进行相关抗原检查。例如，一例MN患者PLA2R和NELL1为抗原阴性，但近期使用过非甾体抗炎药，则应接受PCSK6抗原检查；

图3-2，逐步扩大法：先检查PLA2R抗原，阴性；进一步检查NELL1抗原，阴性；进一步检查THSD7A、PCDH7、SEMA3B、EXT1/2抗原，若均为阴性，则检查剩余抗原。

图3-3，蛋白质组学法：利用激光显微技术和质谱技术的临床实验室可以一次性检查约80%的MN抗原，绿色数字为该抗原的和已发表的相应蛋白的氨基酸序列之间的同源性百分比。

两步法与肾活检的结合使用

虽然MN的抗原和抗体检查技术有了长足进展，但是肾活检依然是MN诊断中必不可少的组成部分。肾活检可以明确抗原检查中的不足，总计下述6点。

①肾损伤的模式：特定抗原或病理改变可能对MN的预后预测，治疗选择做出特定贡献，例如系膜、内皮的特有病理改变，肾小球外的免疫复合物沉积、Ig沉积种类、补体是否沉积等。

②明确肾脏靶抗原：部分靶抗原可能在肾活检样本中为阳性，当血液检查为阴性时，也不能略过肾活检检查的抗原染色。

③肾脏靶抗原的临床关联与预后，部分在肾脏中的阳性靶抗原可能暂无数据明确其在MN的作用，但应在患者检查报告和病历中明确。

④IgG亚型：若检出明确的IgG亚型，则可以辅助某些抗原检查。

⑤电镜检查可以作为MN亚型分型的依据，尽管存在局限性。

⑥具有预测预后意义的检查结果，包括但不限于继发性局灶节段性肾小球硬化、肾小球硬化程度、间质纤维化/肾小管萎缩和血管疾病。

当然，在最终诊断和管理决策方面，除了病理学检查和血液学检查外，医生还需要考虑患者和临床的因素，如患者的人口学特征、药物和补剂使用情况、患者临床症状以及影像学检查结果（特别是有无肿瘤）。