2023年10月20日-24日，由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO大会于西班牙马德里顺利召开。在此次2023 ESMO大会中，备受众多肺癌领域学者期待的ALINA研究以口头汇报的形式亮相于主席团研讨会环节，成为非小细胞肺癌（NSCLC）辅助靶向治疗中的又一里程碑式重大突破^[1]。值此契机，医脉通特邀广东省人民医院吴一龙教授作为主持人与香港中文大学医学院Tony Mok (莫树锦)教授以及Cancer Institute Hospital of JFCR的Makoto Nishio教授就ALINA研究的背景与初衷、相关亮点数据及其临床意义以及ALK阳性早期NSCLC临床诊疗未来研究方向进行点评、讨论。

ALK阳性早期NSCLC患者普遍更为年轻，更渴望得到治愈

随着靶向治疗的蓬勃发展，如今越来越多的NSCLC患者获得了接受靶向治疗的机会，既往多项研究提示，晚期驱动基因阳性NSCLC患者接受靶向治疗，其生存获益得到显著提升。其中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合阳性突变更是因为NSCLC患者接受ALK-TKI一线治疗往往有着较好的预后而被冠以“钻石突变”之名。

临床中，约30%的NSCLC患者初诊时为早期，手术是其根治性治疗手段，但早期患者即便接受手术治疗，后续也仍会面临疾病复发转移的风险^[2]。Tony Mok教授指出：“早期NSCLC患者接受手术治疗后，40%以上的患者可能会出现肿瘤复发转移的情况，在ALK阳性NSCLC患者中，脑转移是患者常见的肿瘤复发转移部位与类型^[1]。”

既往研究数据显示，传统化疗用于早期NSCLC术后辅助治疗为患者带来的生存获益十分有限，患者5年生存率仅提升5%左右^[3]。Makoto Nishio教授表示：“对于ALK阳性早期NSCLC而言，目前有效的辅助治疗手段匮乏，传统化疗药物以及免疫检查点抑制剂（ICI）均无法显著改善此类患者生存获益。然而ALK阳性早期NSCLC患者往往较为年轻，更渴望得到治愈。”

“此前ADAURA研究显示，表皮生长因子受体（EGFR）阳性早期NSCLC患者术后接受三代EGFR-TKI辅助治疗，其生存获益获得显著提升^[4]。我们需要探索ALK-TKI是否同样可以为ALK阳性早期NSCLC患者带来相似的获益结果，从而降低患者疾病复发风险，提升肿瘤治愈率，ALINA研究由此应运而生。”Tony Mok教授补充道。

阿来替尼与化疗进行头对头比较 ALINA研究设计更加贴合临床实践

ALINA研究是一项随机对照、多中心开放的III期临床研究，旨在比较阿来替尼与铂类化疗，在完全切除的IB（≥4cm）-IIIA期（UICC/AJCC第7版）ALK阳性早期NSCLC患者辅助治疗中的疗效与安全性。研究共纳入257例患者，并将其按1:1随机分配接受阿来替尼或含铂化疗进行辅助治疗。研究主要终点为经研究者（INV）评估的无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）DFS及安全性^[1]。

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图1 ALINA研究设计

与ADAURA研究有所不同的是，ALINA研究对阿来替尼与化疗两种辅助治疗方案进行了头对头比较，阿来替尼组患者并未在术后接受辅助化疗，针对这一研究设计背后所蕴藏的临床意义，以及该方案对ALINA研究后续结果可能造成的影响，吴一龙教授和两位教授进行了深入讨论。

Tony Mok教授认为：“基于ALINA研究设计与结果，我们明确了阿来替尼单药辅助治疗优于辅助化疗，但辅助化疗序贯阿来替尼的治疗方案是否更优，目前的数据尚无法准确回答。ADAURA研究奥希替尼组患者中， IB期患者多数未接受化疗，多数II-IIIA期患者在奥希替尼治疗前接受了辅助化疗。对于II-IIIA期ALK阳性NSCLC患者或许也可以考虑采用辅助化疗序贯阿来替尼的治疗方式。”

而Makoto Nishio教授则认为，ADAURA研究允许患者根据研究者评估决定是否接受辅助化疗。但临床实践中患者往往接受化疗的意愿较低，ALINA研究设计更加贴合临床实践，更具实用性。而结合现有临床研究数据，ALK阳性早期NSCLC患者并非一定要在接受阿来替尼辅助治疗前接受辅助化疗，因此对于IB或更晚期患者，建议直接给予其阿来替尼辅助治疗。

患者疾病复发或死亡风险降低76% 临床医生有必要酌情使用靶向辅助治疗

此次2023 ESMO大会中，来自澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Benjamin J Solomon教授作为研究者代表公布了ALINA研究中期分析结果。数据显示，在II-IIIA期患者中，阿来替尼和化疗组的中位DFS分别为NR和44.4个月（HR：0.24；95%CI:0.13-0.45；P<0.0001）；在IB-IIIA期患者中，阿来替尼和化疗组的中位DFS分别为NR和41.3个月（HR：0.24；95%CI:0.13–0.43；P<0.0001)，患者疾病复发转移或死亡风险降低76%。此外，阿来替尼辅助治疗还可显著降低患者脑转移的发生风险（HR：0.22；95%CI: 0.08–0.58）^[1]。

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图2 ALINA研究中Ⅱ-ⅢA期患者DFS数据

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图3 ALINA研究中ITT人群DFS数据

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图4 ALINA研究中ITT人群CNS DFS数据

结合ALINA研究现有数据可以看出，阿来替尼辅助治疗为患者的无病生存带来了极大的提升，患者3年DFS率接近90%，而对于ALINA研究能否将DFS获益转化为OS获益三位专家均表示这可能需要10年甚至更久的时间随访方可得知。

“此前ALEX研究^[5]显示，即便是Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者，在接受阿来替尼治疗后5年OS率亦达到了62.5%。ALINA研究中即使出现肿瘤复发或转移，患者还可基于研究者选择接受后续治疗，包含阿来替尼在内的ALK TKI治疗，因此最终的OS数据可能需要长达数年随访方可获得。此外，ALK阳性率低，入组早期患者极其困难，ALINA研究样本量相对较小，对于为患者带来的长期生存获益情况，我们仍需拭目以待。”Tony Mok教授说到。

Makoto Nishio教授对此亦表示认同，同时他说道：“过去，OS被认为是最重要的研究终点，如今随着越来越多诸如免疫检查点抑制剂（ICI）、TKI等新型治疗药物的出现，患者的生存期得到显著改善，治疗安全性与耐受性远远优于化疗，替代终点PFS，DFS和EFS的重要性也越来越高，DFS与OS所体现出的临床价值亦正在发生转变，对于临床决策而言，也许DFS扮演着比OS更重要的作用。”

基于此，三位专家均一致表示，以目前ALINA研究中阿来替尼为患者带来的DFS全方位巨大改善，今后临床医生在实践过程中应考虑与患者协商并给予其靶向辅助治疗。

ALINA研究或将为临床实践带来剧变 CNS转移情况、预后标志物未来需持续观测

从此次公布的ALINA研究亚组分析数据可以观察到，阿来替尼在PS评分、区域淋巴结转移以及肿瘤分期等关键亚组中均可为患者带来一致的生存获益趋势，而这将势必改变临床实践^[1]。

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图5 ALINA研究不同亚组患者DFS HR数据

“此前，在临床实践过程中，通常不会在术前为患者进行分子检测，而随着ALINA研究的出现，未来为患者进行ALK检测的时机或需前提至手术治疗前，否则医生可能会为患者采用免疫新辅助治疗方案进行治疗。”Tony Mok教授强调。对于此类患者应采用何种模式进行治疗，目前虽尚无明确定论，但吴一龙教授同样表示：“免疫新辅助治疗研究中的驱动基因阳性人群数量很少，目前的证据以亚组分析为主，所以若患者术前便确诊为ALK阳性NSCLC，基于ALINA研究数据，为患者采用‘手术+阿来替尼辅助治疗’的模式可能是更好的选择。”

“EGFR和ALK突变NSCLC从免疫治疗中的获益有限。未来，在阿来替尼获批ALK阳性早期NSCLC术后辅助治疗相关适应证后，我相信多数医生及患者均会选择‘手术+阿来替尼辅助治疗’的方案，因此术前检测患者ALK状态十分重要。在日本的临床实践中，多数患者术前会做EGFR和ALK等基因检测，以帮助选择合适的治疗模式，若术前没做，术后也会检测基因突变状态，可以采用免疫组化（IHC）的方式检测ALK基因突变。”Makoto Nishio教授补充道。

针对ALK阳性早期NSCLC未来仍需进一步探索的方向，几位专家也给出了以下几点建议：

1. 患者术后脑转移情况

目前ALINA研究随访2年多的数据显示，阿来替尼辅助治疗2年可有效延缓患者CNS转移，降低其CNS转移发生风险，但更长期的CNS获益是否需要延长患者治疗用药周期仍值得进一步观察和探索。未来，即便患者停药后研究人员仍需持续关注患者疾病复发、CNS转移情况，从而帮助临床医生为患者量身制定治疗方案。

2. 患者循环肿瘤（ct）DNA相关指标

既往研究显示，部分ct DNA指标与肿瘤复发转移存在相关性，或可用以预测患者肿瘤复发转移风险。未来在ALINA研究中，可以考虑以ctDNA为指导进行二次研究，以评估后续治疗的最佳模式。

3. 新辅助治疗模式

对于III期潜在可切除的NSCLC患者，如何判断其究竟应采用“同步放化疗序贯免疫巩固治疗”的方案还是采用“围术期治疗+手术”目前尚有争议，随着肿瘤治疗药物的发展，手术适应证的扩大，未来或应考虑就阿来替尼新辅助治疗进行相关探索，以进一步明确手术适应证范围。

最后，吴一龙教授总结道：“ALINA研究取得了巨大的成功，为患者生存获益带来了显著提升，但目前ALINA研究OS数据尚未成熟，临床仍有诸多问题需要探索，这或许需要ALINA研究人员进行进一步随访、探索10年之久，届时我们或可为患者找到最佳的治疗方案。”

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