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目前，中国可及的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）主要有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，均显著延长了EGFR阳性突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，但也存在耐药及安全性等其他问题，第三代EGFR TKI的设计仍有优化空间。本期带来周彩存教授团队最近发表于JTO的一项II期临床研究，探索新型第三代EGFR TKI（SH-1028）在EGFR T790M阳性突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

背景

EGFR TKIs是EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗。然而，大多数患者接受第一代或第二代EGFR TKIs治疗后1年左右均会产生获得性耐药，其中EGFR T790M突变是获得性耐药的主要机制。因此，针对EGFR T790M突变的第三代EGFR TKI被设计并应用于临床。SH-1028是国内自主研发的新型第三代EGFR TKI，可选择性抑制EGFR突变细胞系，其敏感性约为野生型EGFR细胞系的198倍。同时，之前的I期试验（NCT03603262）证明了SH-1028对EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的初步临床疗效和可耐受毒性，并确定了II期试验的推荐剂量为每日200 mg。

方法

本研究为一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验（NCT03823807）。研究分为两部分：剂量验证研究（A部分）和二线注册研究（B部分）。纳入标准为在第一代或第二代EGFR-TKIs进展后或原发EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者。患者每日口服200mg SH-1028，直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。根据RECIST 1.1标准，每6周评估一次肿瘤缓解情况。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

结果

本研究共纳入286例EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者，其中A部分和B部分分别入组59例和227例患者。

截止2021 年9月17日，在A部分中IRC评估的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）患者分别有1例、32例和24例，ORR为55.9%，DCR为98.3%（图1A），中位PFS和OS分别为12.4个月和26.0个月（图2A）。

本研究的B部分中，IRC评估的PR和SD患者分别有137例和68例，ORR为60.4%，DCR为92.5%（图1B），中位PFS为12.6个月，OS数据尚未成熟（图2B）。

图1 靶病变大小与基线相比的最佳百分比变化瀑布图

图2 生存分析

对B部分的ORR数据进行亚组分析发现，EGFR 外显子19缺失组的ORR（71.5%）显著高于EGFR L858R突变组（36.2%）（P＜0.001）（图3）；EGFR外显子19缺失患者的中位PFS为13.8个月，优于EGFR L858R突变患者的9.7个月（图2C）。脑转移患者的ORR（53.8%）低于无脑转移患者（63.9%）（P=0.134）。

图3 ORR亚组分析

安全性方面，在286例患者中，44例患者报告了至少一次3级或以上的治疗相关不良事件，最常见的是血清肌酸磷酸激酶升高（13例，4.5%）、腹泻（6例，2.1%）和QT间期延长（3例，1.0%）。26例（9.1%）患者出现治疗相关皮疹，均为1级或2级。本研究尚未出现间质性肺病。

结论

新型第三代EGFR-TKI SH-1028在EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。SH-1028有望成为晚期NSCLC患者二线治疗的新选择。

参考文献：

Xiong AW, Ren SX, Liu HM, et al. Efficacy and safety of SH-1028 in patients with EGFR T790M positive non-small-cell lung cancer: a multicenter, single-arm, open-label, phase 2 trial. J Thorac Oncol. 2022 Jul 4;S1556-0864(22)00327-6. doi: 10.1016/j.jtho.2022.06.013