双靶点CAR-T细胞疗法缓解了单靶点CAR-T细胞的一些局限性。CS1在骨髓瘤发病机制中起着至关重要的作用，而且几乎所有多发性骨髓瘤（MM）患者的肿瘤细胞上都高表达CS1。因此，华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授团队通过CS1增强BCMA的靶向性，进行了一项Ⅰ期临床试验，应用双靶点CS1-BCMA CAR-T细胞治疗复发难治性MM（RRMM），本文报告了16例RRMM患者的治疗结果。

研究方法

CS1-BCMA双靶点CAR包含一个小鼠抗CS1 scFv（克隆7A8D5）和一个小鼠抗BCMA scFv（克隆4C8），以及一个4-1BB共刺激域。纳入的患者必须既往接受过至少2线治疗，并且允许既往接受过靶向BCMA或CS1免疫治疗。在CAR-T输注之前，患者接受了每日环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞清除方案。计划的剂量水平为0.75×10⁶、1.5×10⁶和3.0×10⁶ CAR+T细胞/kg，允许重复输入。主要观察目标为AE、CRS和ICANS的发生率。次要目标是ORR、OS、DOR和PFS。其他研究目标包括CAR-T细胞的体内动力学、可溶性BCMA的变化以及输注前后的免疫评估。

研究结果

16例患者接受了CS1-BCMA CAR-T细胞输注并纳入最终分析。9例（56%）伴细胞遗传学异常，3例仅伴EMD，骨髓未检出MM细胞。通过流式细胞仪检测，BCMA和CS1在BM的MM细胞上高表达（平均BCMA+76.7%和CS1+ 96.5%），三色免疫荧光检测EMD显示，在髓外的MM细胞上BCMA和CS1同样高表达。9例患者（56%）为难治性，7例患者（44%）为复发难治性。既往治疗的中位线数为5.4（范围2-10）。所有患者（100%）接受过硼替佐米，6例（38%）接受过伊沙佐米，1例（6%）接受过卡非佐米。13例（81%）接受过来那度胺，6例（38%）接受过沙利度胺，5例（31%）接受过泊马度胺。7例患者（44%）接受了自体移植，6例患者（38%）接受了达雷妥尤单抗治疗，2例患者（13%）接受了塞利尼索治疗，2例患者（13%）既往接受过靶向BCMA CAR-T细胞治疗。

6例（38%）患者发生CRS，3级CRS发生1次，持续5天。未观察到ICANS。所有患者的ORR为81%（13/16），其中6例完全缓解，3例非常好的部分缓解，4例部分缓解。骨髓中有MM细胞的患者ORR为100%（13/13）。既往接受过靶向BCMA CAR-T治疗的1例患者输注CS1-BCMA CAR-T后获得PR。输注后可溶性BCMA在外周血（PB）和骨髓中明显降低。中位OS、PFS和DOR均未达到，12个月OS率、PFS率和DOR率分别为83.9%、55.2%和68.8%。

输注后第14天，16例患者外周血和13例患者骨髓中CAR-T细胞达峰值，分别为138245拷贝/ug DNA和86654拷贝/ug DNA。CAR在中位6个月时可在体内检测到。

研究结论

双靶点CS1-BCMA CAR-T细胞在既往接受过多线治疗（包括接受过靶向BCMA CAR-T细胞治疗）的MM患者中具有良好的临床活性和安全性。