导读：2019年7月8日，首都医科大学天坛医院施福东等人在柳叶刀子刊The Lancet Neurology杂志在线发表了一篇有关卒中后全脑炎症的文章，该文章发现全脑炎症会不断影响卒中后病变的发展，影响患者的长期神经功能，并提出调节这种炎症或可作为一种潜在的卒中治疗策略。今日，医脉通小编进行了整理，与大家分享。

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卒中，包括急性缺血性卒中和脑出血，均会导致神经细胞死亡，并释放损伤相关分子模式（DAMPS）因子，这些因子会引起受损脑区的局部炎症。局灶脑炎通过加重血脑屏障破坏、微血管衰竭、脑水肿、氧化应激和直接诱导神经元死亡而加重继发性脑损伤。越来越多的证据表明，除了受损脑区的局灶炎症，卒中后的炎症反应会发生在全脑。全脑炎症可能会持续影响卒中后的病理变化，并影响患者的长期神经功能。了解及调控全脑炎症的发生机制，可作为一种潜在的卒中治疗策略。

背景

急性缺血性卒中和脑出血每年影响着全世界数百万人。大多数存活患者不能独立生活，而且患其他神经后遗症（如痴呆）的风险也会增加。卒中的突发性、严重性和不可预测性给患者和家属带来了严重的生理和心理负担。卒中会引起突发的神经功能缺损，严重时产生的占位效应和脑水肿会导致脑疝和死亡。卒中出现原发性脑损伤后会引起继发性脑损伤，其发生在几分钟内，随后持续几天到几周甚至更长时间。继发性脑损伤是由一系列的突发事件引起的，包括由占位效应引起的直接脑组织受压、凝血异常、血液成分的释放和降解、细胞内生化级联反应和炎症。

20多年前，Polly Matzinger提出了危险理论，即免疫系统是通过人体自身细胞产生的危险信号-细胞死亡产物激活的。尽管急性缺血性卒中和脑出血的原发性损伤机制不同，但神经细胞损伤和损伤相关分子模式（DAMPS）释放均通过共同的途径诱发大脑或外周免疫反应。然而，卒中后全脑炎症的性质及其长期后果还未完全明确。

卒中急性期局灶性脑损伤后，神经细胞死亡诱发了以胶质活化、外周免疫细胞募集和细胞因子和趋化因子释放为特征的次级免疫反应，免疫反应集中在病变部位和周围组织中，数分钟内开始，持续数周，此为局灶性脑炎，即指邻近脑损伤的局部炎症区域。除了局灶性脑炎，来自患者影像学、尸检研究和动物实验的证据表明，卒中后出现了一种独特的、未被认识的脑炎状态，我们称之为全脑炎症。全脑炎症以神经炎症为特征，发生在远离原发性损伤的部位，表现出特殊的时间演化。全脑炎症在卒中病理生理学中的作用至今尚未完全明确。

本综述根据现有的证据描述了卒中后全脑炎症的进展，并对比了全脑炎症相对于局灶性脑炎的显著特征，以了解其对临床结局的潜在影响。最后讨论了未来研究在理解全脑炎症的生物学基础中的作用，以作为治疗卒中的主要或辅助方法的免疫干预的潜在靶点。

卒中后原发和继发性脑损伤

卒中后发生的原发性脑损伤通常不可逆。缺血性卒中后，血管流域突然停止供血导致神经细胞死亡，形成缺血核心，周围为缺血半暗带。脑出血后，血管破裂导致血液成分直接外渗到脑组织，形成血肿，引起结构损伤。原发损伤的细胞会引发一连串的事件，包括兴奋性毒性物质释放、氧化应激和线粒体紊乱，所有这些均会诱发继发性脑损伤。脑出血后，凝血酶的激活和血凝块成分（如血红蛋白和铁）的释放也参与其中。

自我保护的机制可能涉及到抑制损伤和促进修复，但在急性卒中时，该反应在严重损伤时作用相对不足。大量文献均表明神经损伤、血脑屏障破坏和脑水肿等多因素均参与继发性脑损伤。

卒中后炎症的启动

卒中会引发强烈的炎症反应。尽管原发性损伤的致病过程各不相同，但缺血性和出血性卒中均会激活免疫反应。急性缺血性卒中和脑出血的免疫反应是由受损细胞的DAMPs释放引起的，包括腺苷、热休克蛋白、高迁移率族蛋白B1和白细胞介素-33（IL-33）在内的常见的DAMPs谱。随后，携带相应模式识别受体的免疫细胞检测到DAMPs，该受体介导细胞内信号通路的激活。此外，在脑出血中，释放到大脑中的血液成分和凝血因子也是诱发免疫反应的危险信号。

中枢神经系统中的小胶质细胞是最早对这些危险信号作出反应的细胞群之一。损伤后几分钟内，小胶质细胞被激活，发生形态改变，分泌细胞因子。星形胶质细胞作为脑内最丰富的胶质细胞，通过分泌细胞因子和趋化因子与小胶质细胞相互作用，积极参与损伤后的免疫反应。

此外，星形胶质细胞也可能有助于急性期缺血神经元的存活。CNS内皮细胞的活化、血小板的失调和外周淋巴细胞侵入加重炎症的进展，导致脑实质和血管系统的损伤。卒中后早期血脑屏障的破坏，导致外周白细胞向受损大脑迁移。白细胞周期性释放促炎细胞因子、活性氧和基质金属蛋白酶而进一步加重血脑屏障的破坏。

在脑损伤的急性期，局灶性炎症通过增强兴奋毒性、直接细胞溶解、氧化应激和血栓炎症加重脑损伤。这些反过来会导致微血管功能障碍，水肿扩大，最终使临床结局恶化。相反，局灶性脑炎也可能参与坏死组织清除、神经营养素产生和免疫调节，这些作用随着时间的推移而明显演变。

卒中后全脑炎症证据

越来越多的证据表明，在人类和动物卒中的急性和慢性阶段，免疫反应可发生在远离损伤部位的区域。全脑炎症具有与局灶性脑炎相似的细胞分子成分，但全脑炎症的演变具有明显的特征。

1. 胶质细胞激活

脑卒中慢性期，活化的小胶质细胞在全脑分布是脑卒中后全脑炎症的一个显著特征。数周后，损伤部位激活的小胶质细胞逐渐减少，而出现在大脑远端区域，并在数月内分布到全脑。急性缺血性卒中患者小胶质细胞活化的时空动态特征是用活化小胶质细胞高度表达的转位蛋白放射性配体进行PET扫描（即PK11195-PET扫描）记录的。通过该方法观察到，活化小胶质细胞在发病后1周内聚集，几个月后可以在远端区域检测到。结合PK11195-PET扫描和MRI弥散张量成像进一步显示，活化的小胶质细胞沿锥体束分布到丘脑和脑桥，这意味着顺行变性和炎症之间存在联系。

在一项包括16例大脑中动脉区域梗死患者的观察研究中，亚急性期（卒中后13-28天）非梗死侧的PK11195结合增加，与Flumazenil-PET在脑缺血后期测定的该区域的神经元丢失一致（中风后6-21周）。这些发现提供了小胶质细胞活化和远端继发性神经退行性变存在关联的直接证据。在神经元明显丢失的半暗带区，PK11195结合轻微，无明显增加，表明局灶性病变和远端大脑区域之间存在明显的炎症过程。单核细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞也可以表达少量转位蛋白，因此降低了PK11195成像的特异性，但为监测患者神经炎症提供了一个方法。

尽管局灶性缺血后小胶质细胞活化在1周左右达到峰值，随后1个月内消除，但几个月后激活的小胶质细胞逐渐在中脑、桥脑和对侧区域出现。在内皮素-1诱导的大鼠前额叶梗死模型中，缺血后28天在远端脑组织中检测到激活的小胶质细胞；这一发现与这些区域的神经元丢失有关。

脑出血患者的全脑炎症的证据刚被发现。一项对5例脑出血患者进行的PK11195-PET和动态增强核磁的观察研究发现，在发病7-25天的时间内，血肿周围存在活化的小胶质细胞和血脑屏障损伤。尽管本研究未纳入健康对照组，但PK11195信号呈弥散分布趋势。本研究的结果也表明，与急性缺血性卒中相比，脑出血的局灶性炎症持续时间更长，约1周后消退。

目前仍无星形胶质细胞在卒中后全脑炎症中发挥作用的临床证据。其中一个原因可能是对卒中患者体内成像缺乏一种特定的星形细胞生物标记物。未来通过影像学或尸检病理学研究对神经胶质细胞活化进行长期监测，对于观察卒中后神经胶质细胞活化是否持续至关重要。

2. 卒中后外周免疫细胞的动员

由于缺乏可控和特定的成像方法，卒中后外周免疫细胞对患者全脑炎症的作用证据很少。但动物研究表明这些细胞参与了全脑炎症。在一个小鼠大脑中动脉阻塞模型的急性和慢性期，对侧半球都发现了骨髓细胞和淋巴细胞，尽管细胞计数低于局灶性脑炎症。这些细胞在卒中后至少持续存在2周。已经观察到位于初级损伤的远端丘脑内T细胞的积聚，并且在卒中后会发生继发性神经退行性变。

实验研究表明，B细胞在急性局灶性脑损伤中的作用很小。但脑卒中患者脑脊液中免疫球蛋白合成的证据表明，体液免疫反应被激活。此外，实验研究发现，B细胞和沉积免疫球蛋白在缺血损伤区域以外的海马聚集，这一过程与小鼠的认知功能障碍有关。这些数据表明体液免疫成分与全脑炎症有关。但尚无脑出血中周围免疫细胞的实验证据。

3. 可溶性炎症介质的作用

炎症介质，包括细胞因子和趋化因子，在脑卒中后可以由多种细胞产生。在小鼠缺血性卒中模型急性期观察到对侧半球的一系列细胞因子，包括IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β。另一项研究表明，小鼠卒中后2周，全脑组织中的IL-1α、IL-1β、干扰素γ、TNF-α和IL-6浓度升高，并伴有淋巴细胞浸润。

30例脑出血患者在发病后2小时至5天死亡的组织病理学病例对照研究发现对侧海马和小脑中，NF-κB p65、巨噬细胞炎症蛋白-2和基质金属蛋白均上调，尽管比受损侧半球程度要小。此研究表明，脑出血后早期即出现了全脑炎症。在小鼠脑出血模型中也有类似的结果，在出血后数小时至7天，发现对侧半球IL-1β、IL-6、转化生长因子β、TNF-α和IL-27的mRNA水平均升高。

4. 血管炎症

内皮细胞活化和血管炎症是卒中的特征。脑微血管内皮细胞在卒中后迅速激活，并上调一系列促炎和促凝因子，包括血管细胞粘附分子（VCAM-1）和基质金属蛋白酶9。这些分子随后促进外周白细胞的粘附和迁移、凝血系统的激活以及血脑屏障的破坏。2017年发表的两项研究也显示卒中后的全脑血管反应。动态增强磁共振成像（MRI）研究显示，在急性缺血性卒中时，54名患者出现了全血脑屏障渗漏。

分子成像技术的进步使实验动物血管炎症的特异性可视化，例如，以VCAM-1为靶点的氧化铁微粒的MRI成像显示，在手术后24小时内，小鼠大脑中动脉闭塞的脑血管中VCAM-1整体上调，并持续至少5天。此外，在一个大脑中动脉闭塞15分钟引起的短暂性脑缺血发作小鼠模型中，发病24小时后，全脑P-选择素上调。放射性氟化基质金属蛋白酶抑制剂Br-351已被用于基质金属蛋白酶的PET成像。

尽管在脑缺血后1周内，梗死及其周围区域的Br-351示踪剂摄取量增加，但在3周时，标记物在对侧半球的聚集增加，信号强度与同侧半球相似，提示脑缺血慢性期的全脑血脑屏障损伤。在小鼠蛛网膜下腔出血模型中也发现了类似的全身血管炎症。

5. 全脑炎症发生和持续的潜在机制

卒中后全脑炎症发生发展的机制尚不清楚。但现有的一些证据显示了全脑炎症发展的潜在机制。卒中后诱发急性炎症反应，脑脊液中可见细胞因子（如IL-6和白细胞）浓度升高。因此，介导全脑炎症发生的一个假定途径可能是炎症成分通过脑脊液和细胞外间隙扩散。此外，细胞因子也可能通过突触传递将炎症信号传递到远端。此外，据报道，患者全身炎症介质（如C反应蛋白、IL-6和TNF-α）的慢性升高与认知能力下降和卒中复发有关。这表明全身炎症反应可能影响慢性脑炎症。

卒中后逆行和顺行性变性可诱发白质损伤和远端神经元丢失。包括小胶质细胞和星形胶质细胞在内的胶质细胞对髓鞘损伤有反应。因此，在PET成像研究的支持下，神经胶质细胞可能会被远端白质损伤依次激活，这表明远端神经炎症主要集中在发生神经变性的结构或区域。此外，其他形式的远端脑损伤也可能与此有关。神经机能失联络是指远离病灶的脑区之间的结构和功能联系的改变，通常在卒中后在患者和动物模型中被报道。失联络最早发生在损伤后24小时，持续数周。

脑出血时，血肿引起的快速颅内机械压力传导可能会导致远端损伤，这在一定程度上模拟了脑外伤的情况。脑出血后观察到对侧半球损伤支持这一机制。远端脑损伤区域可能会在原位释放DAMPs或炎症介质，激活神经胶质细胞并使白细胞聚集，脑部炎症进一步扩展（图）。远端损伤神经细胞在全脑炎症中释放的分子谱可能与局灶脑炎的分子谱不同，尚需进一步的研究证实。

图1 卒中后全脑炎症的发生机制

（A）与急性缺血性卒中或脑出血相关的脑损伤可引起继发性神经变性和失联络，反过来进一步引起远端白质损伤或神经元丢失。此外，ICH时，血肿引起的颅内机械力传导引起远端弥漫性脑损伤。受损的神经元或白质随后释放出DAMPs或细胞因子和趋化因子。这些因子随后激活小胶质细胞和星形胶质细胞，并募集包括骨髓细胞和淋巴细胞在内的外周免疫细胞，从而引发远端脑区的炎症。

（B）急性卒中可诱导广泛的内皮细胞活化，上调包括VCAM-1、P-选择素、基质金属蛋白酶在内的一系列分子，增加血脑屏障的通透性，从而诱发周围白细胞的粘附和迁移及其对脑实质和微血管的损伤。这些外周免疫细胞随后与胶质细胞相互作用，并诱发远端脑炎。

AIS=急性缺血性中风；DAMP=损伤相关分子模式；ICH=脑出血；MMP9=基质金属肽酶9；VCAM-1=血管粘附分子1。

神经炎症和血脑屏障破坏同时存在。在脑卒中动物模型和缺血性脑卒中患者的急性和慢性阶段，均已经发现了全脑血管炎症和血脑屏障的破坏。因此，血源性全脑炎症很容易由微血管损伤引起（图）。但全脑血管活化的机制尚不清楚，在急性卒中研究中，内皮细胞与活化的白细胞和血小板的相互作用可能是全脑血管活化的潜在机制之一。

全脑炎症的潜在临床相关性

因全脑炎症与原发性脑损伤和局灶脑炎共存，故很难明确急性期全脑炎症的病理生理作用。但有证据表明，长期的全脑炎症可能导致慢性神经退行性变，并影响卒中后的全脑功能。15-30%的缺血性卒中患者发生卒中后痴呆。既往研究认为，包括IL-6、IL-12、红细胞沉降率和C反应蛋白在内的血浆炎症标志物是卒中后痴呆的预测因子。此外，红细胞沉降率的升高与海马体积密切相关。这些研究表明卒中后长期全身炎症参与神经退行性变。

欧洲一项161名缺血性卒中患者的第2阶段试验中，给予α4整合素抗体那他珠单抗，能够抑制缺血性卒中急性期时内皮细胞和白细胞之间的相互作用，改善认知和其他脑功能。尽管与安慰剂相比梗死体积没有减少，但在3个月时仍能发挥作用。这些结果表明，免疫调节治疗可能通过减轻全脑炎症来改善急性缺血性脑卒中患者的全脑功能。

卒中后数月至数年的患者通常会出现抑郁症和疲劳，一些研究表明炎症与其发病机制有关。阿司匹林或他汀类抗炎药物可降低早期抑郁（1年内）的可能性，但相反会增加晚期抑郁的风险，这意味着在卒中的不同阶段，全脑炎症可能发挥不同的作用。

脑出血患者的认知能力也普遍下降。尽管脑出血后的早期痴呆（≤6个月）与血肿大小和位置有关，但迟发性痴呆（＞6个月）与脑出血的急性期特征并无直接关系，并随着时间推移而进展。这一现象表明，在出血后的后续阶段，继发性生物学变化会持续影响大脑结构和功能，而全脑炎症可能在这一发展过程中发挥作用。一项研究对112名亚洲患者在脑出血3个月时进行CT扫描，发现了与血肿位置和体积无关的全脑萎缩，支持上述观点。

结论及展望

尽管原发性损伤机制不同，但急性缺血性卒中和脑出血均可诱发炎症，并且炎症在脑水肿和其他病理生理的发展中起着关键作用。此外，本文回顾的研究证据显示受损脑中炎症反应的复杂情况，这些炎症反应不仅局限于损伤部位，而且可能发生在全脑并长期存在。全脑炎症可能持续改变卒中后脑损伤的病理生理学，并促进认知等全脑功能的下降。未来的研究不仅要了解全脑炎症是如何开始和维持的，还必须阐明全脑炎症在卒中的长期后遗症中的作用及其在神经恢复和脑组织再生中的作用。这些将为免疫调节治疗炎症相关的继发性脑损伤提供方法。

认识到卒中后炎症的关键作用后，各种旨在改善大脑炎症的临床试验不断进行，以期在急性和亚急性阶段改善继发性脑损伤。尽管一些研究样本量有限，但这些试验取得了令人鼓舞的结果，包括那他珠单抗治疗急性缺血性卒中、芬戈利莫治疗急性缺血性卒中和脑出血以及格列本脲治疗急性大脑半球梗死。根据这些研究正在进行一些新的大规模临床试验（NCT0273455、NCT02864953、NCT0338998和NCT02956200）。此外，通过分析相关组织，如脑出血患者的血肿周围组织，可以发现导致炎症发生的新的基因和分子。现存问题是这些基因和分子是否可以作为药物靶点，以及是否有一个所谓的主开关来协调炎症的级联反应。解决这些问题将有助于为卒中患者开辟未来的治疗方案。

医脉通编译自：Kaibin Shi, De-Cai Tian, Zhi-Guo Li, Andrew F Ducruet, Prof Michael T Lawton, Prof Fu-Dong Shi. Global brain inflammation in stroke. The Lancet Neurology. July 08, 2019.