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前文分享了慢性咳嗽的常见原因及治疗。而经过全面检查仍无法明确病因的慢性咳嗽，则属于不明原因的慢性咳嗽；对一种或多种疑似原因的治疗未成功的慢性咳嗽，则可能为难治性慢性咳嗽。本文分享了难治性或不明原因慢性咳嗽的评估和处理策略。

患者评估

对于难治性或不明原因慢性咳嗽的诊断和评估，德国科学医学会协会总结了以下流程。

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图1 难治性或不明原因慢性咳嗽的评估流程（ACE抑制剂：血管紧张素转换酶抑制剂）

对于难治性或不明原因慢性咳嗽患者，还需考虑多种因素的影响以及患者治疗的依从性，以下是临床实践可能考虑的问题：

• 鉴别诊断中的所有疾病（包括检查）是否均已得到解决？

• 当前咳嗽是否为多种原因共同作用？

• 患者对当前药物/治疗的依从性？

• 重新评价药物引起干咳、刺激性咳嗽的可能性

• 患者是否存在心理原因

• 患者是否存在声带损伤病史

• 考虑转诊至肺科和/或耳鼻喉科

• 定期随访

治疗方案

难治性或不明原因慢性咳嗽的治疗方案包括药物治疗（主要是标签外治疗）和语言病理治疗以及对患者进行抑制咳嗽方法的教育（表1）。

表1 难治性或不明原因慢性咳嗽的治疗选择

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药物治疗方面，近期研究分析了加巴喷丁、普瑞巴林、吗啡、阿米替林、红霉素、阿奇霉素、曲马多和各种受体拮抗剂(NMDA、TRPV1、P2X3、NK1)治疗慢性咳嗽的有效性。在大多数基础对照试验中，样本量较小。这些研究中，吗啡、加巴喷丁和普瑞巴林在难治性和不明原因慢性咳嗽方面显示出临床相关有效性。

吗啡对部分患者的难治性和不明原因慢性咳嗽治疗有效。在Morice等人进行的一项双盲交叉试验中，27名持续咳嗽3个月以上，并且特异性治疗失败的患者被随机分配接受缓释吗啡（5 mg，每日两次）或安慰剂治疗4周。吗啡改善了每日咳嗽严重程度评分，但咳嗽反射未发生改变。嗜睡和便秘是常见的副作用，尽管如此欧洲呼吸学会指南仍推荐使用。

加巴喷丁和普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸（GABA)类似物。研究对加巴喷丁疗效和安全性进行了广泛评价。两项随机对照试验显示，与安慰剂相比，加巴喷丁治疗患者（最大剂量达1800 mg/d）在8周内的莱斯特咳嗽问卷（Leicester cough questionnaire,LCQ）评分有临床显著性改善，[LCQ评分改善，平均差异：1.8分(0.56；3.04)，p = 0.004，需要治疗的人数(number needed to treat, NNT)：3.6]。

普瑞巴林可产生欣快感和放松感，常被滥用。研究显示75%的受试者报告了不良事件，如视力模糊、认知变化、头晕或体重增加。同时，其与安慰剂对比，后者效应相对较高。

可待因和诺司卡品可用于治疗咳嗽，但尚未在难治性或不明原因咳嗽患者中进行系统评价。鉴于其副作用和对吗啡分解(CYP2D6)的个体间遗传变异性，以及难以控制治疗反应，不推荐使用可待因。

对于难治性或不明原因咳嗽伴痛苦的患者，可根据具体情况考虑使用加巴喷丁或低剂量吗啡进行治疗。

参考资料：

1.Krüger K, Holzinger F, Trauth J,et al. Chronic Cough. Dtsch Arztebl Int. 2022 Feb 4;119(5):59-65. doi: 10.3238/arztebl.m2021.0396.

2.Visca D, Beghè B, Fabbri LM, et al.Management of chronic refractory cough in adults. Eur J Intern Med. 2020 Nov;81:15-21.