CD19 CAR-T细胞治疗血液肿瘤已取得显著进展，越来越多的复发难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者从中受益。研究发现CAR-T细胞疗效与多种因素相关，例如抗原丢失/逃逸、CAR-T细胞的扩增或持久性、CAR-T细胞耗竭以及治疗相关毒性。此外，血管和淋巴管等物理屏障以及免疫抑制性微环境也会影响CAR-T细胞的浸润能力和活性，导致患者难以从CAR-T细胞治疗中最大程度获益¹。为进一步优化CAR-T细胞疗法，使淋巴瘤患者得以接受更为有效且安全的治疗，研究者已在多个方面进行了积极探索，联合治疗是其有效策略之一。本文特邀厦门大学附属第一医院徐兵教授分享CAR-T细胞疗法的联合应用。

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CAR-T细胞联合BTKi可促进CAR-T细胞扩增和持久存续

临床前研究显示，BTK抑制剂（BTKi）与CAR-T细胞具有良好的协同作用，联合给药可通过抑制抗原非依赖性信号传导减轻CD19 CAR-T细胞的耗竭与分化，并增强其细胞毒性。此外，联合BTKi可促进CAR-T细胞扩增，长期给予BTKi使CD19 CAR-T群体细胞数增加了一倍，同时可延长CAR-T细胞在体内的持久性²。与仅CD19 CAR-T细胞治疗相比，在CD19 CAR-T细胞输注前后联合BTKi显示出更强的抗肿瘤活性（图1）。

图1 小鼠肿瘤负荷（BLI）和荧光强度变化

一项单中心研究回顾性分析了26例接受CAR-T细胞治疗的R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的临床资料，结果显示，在CAR-T细胞回输前桥接伊布替尼治疗可显著提高患者总缓解率（ORR；87.5% vs 40%；P<0.05），且未增加CAR-T细胞相关毒副反应³。

2023年ASH年会上也报道了一项CAR-T细胞联合泽布替尼治疗R/R DLBCL的研究，6例入组患者均在CAR-T细胞输注后1个月开始联合泽布替尼。CAR-T细胞输注后1个月，ORR为100%，50%患者达完全缓解（CR）。在联合使用泽布替尼6个月后，所有部分缓解（PR）患者均转为CR。中位随访19.5个月，所有患者均维持CR，持续缓解率为100%。至末次随访，所有患者外周血中均可持续检测到CAR-T细胞表达。安全性方面，未出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS）（图2）⁴。

图2 CAR-T细胞联合泽布替尼方案安全性和疗效

综上，联合小分子靶向药物BTKi可提高CAR-T细胞疗效和缓解持久性，为CAR-T细胞治疗R/R淋巴瘤提供优化思路。

CAR-T细胞联合来那度胺维持治疗可增强患者OS优势

来那度胺可通过促进CD8+ CAR-T细胞向CD8+中央记忆型T细胞和辅助性T细胞1分化、增强CAR-T细胞浸润肿瘤部位能力以及延缓CAR-T细胞耗竭来增强CAR-T细胞的抗淋巴瘤作用¹。在小鼠模型中，CAR-T细胞与来那度胺联合治疗可明显抑制肿瘤生长并延长生存时间（图3）。

图3 小鼠生存曲线

一项研究纳入7例在CAR-T细胞治疗后接受来那度胺维持治疗的R/R DLBCL患者和9例仅接受CAR-T细胞治疗的患者，结果显示来那度胺维持治疗可显著改善患者总生存（中位OS 未达到 vs 3.5个月；1年OS率 100% vs 33.3%；图4）。此外，一例最初对CAR-T治疗有应答但早期复发的患者在来那度胺暴露后再次获得CR，且CAR-T细胞拷贝数增加⁵。

图4 接受/不接受来那度胺维持治疗患者OS曲线

CAR-T细胞联合利妥昔单抗助力持久深度缓解和长期生存

临床前研究发现，CD20单抗利妥昔单抗可通过协同靶向作用增强CD19 CAR-T细胞功能。在ZUMA-14研究（图5）中，阿基仑赛联合利妥昔单抗治疗难治性LBCL，ORR为88%，CR率达73%。中位随访16.9个月，61%的患者获得持续缓解，所有CR患者均在持续缓解中。中位缓解持续时间（DOR）为17.6个月，中位无进展生存期（PFS）为18.6个月，12个月PFS率为58%，中位OS未达到，12个月OS率为77%⁶。CAR-T细胞联合利妥昔单抗治疗，可为LBCL患者带来持久、深度缓解和长期生存获益。

图5 ZUMA-14研究设计

CAR-T细胞桥接CD79b ADC可实现生存预后的改善

有证据表明，高肿瘤负荷和活跃的肿瘤细胞增殖与CAR-T细胞治疗后患者不良预后相关，在回输前桥接CD79b靶向抗体偶联药物（ADC）可能有利患者结局⁷。我国学者开展了一项评估R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者接受基于CD79b ADC的挽救治疗桥接CAR-T细胞治疗效果的研究。中位随访15.8个月，在仅接受基于CD79b ADC治疗的挽救队列中，6个月PFS率和OS率分别为11.1%和23.4%；相较之下，后续回输CAR-T细胞的桥接队列患者的PFS和OS显著延长，6个月PFS率和OS率分别为51.5%（P=0.0003）和61.3%（P=0.0004）。结果表明，在CAR-T细胞治疗前早期给予以CD79b ADC为基础的桥接治疗可改善患者生存（图6）⁸。

图6 桥接队列和挽救队列患者生存曲线

CAR-T细胞联合PD-1/PD-L1抑制剂可降低肿瘤微环境的免疫抑制作用

免疫抑制性微环境可能影响淋巴瘤患者从CD19 CAR-T细胞治疗中获益，使用PD-1/PD-L1抑制剂调节肿瘤微环境可作为增强CAR-T细胞疗效的有效策略。回顾性队列研究显示，11例R/R B-NHL患者接受CD19 CAR-T细胞输注和PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗后，ORR为81.81%，CR率为45.45%（图7）；安全性方面，9例患者出现轻度CRS，经糖皮质激素治疗可缓解⁹。在ZUMA-6研究中，对28例R/R DLBCL患者给予PD-L1抑制剂联合阿基仑赛治疗，观察到CAR-T细胞的强力扩增，中位随访10.2个月，最佳ORR和CR率分别为75%和46%¹⁰。将CAR-T细胞与PD-1/PD-L1抑制剂相结合有望进一步提高疗效。

图7 CAR-T细胞联合纳武利尤单抗治疗患者缓解情况

CAR-T细胞联合ASCT安全有效，且可为高危患者带来显著获益

长期以来，自体造血干细胞移植（ASCT）一直被认为是治疗血液肿瘤的有效疗法，最近研究表明，ASCT序贯CAR-T细胞疗法可诱导较高的缓解率且安全性良好。在42例R/R侵袭性B-NHL患者中，ORR可达90.5%，CR率达81%，中位随访24.3个月，中位PFS和OS均未达到；安全性方面，仅2例患者发生3级CRS，21%的患者发生任何级别神经毒性，所有CRS和神经毒性均可逆¹¹。

与此同时，CAR-T细胞联合ASCT的治疗策略在高危患者中亦有显著疗效。一项研究共纳入12例R/R双打击淋巴瘤患者，分别接受CAR-T细胞联合/不联合ASCT（6/8）治疗，总体人群中，CAR-T细胞输注后第3个月ORR为83.3%，而接受联合治疗患者的ORR可达100%¹²。在伴TP53突变的R/R DLBCL患者中，与仅CD19/CD22 CAR-T鸡尾酒疗法相比，ASCT联合CD19/CD22 CAR-T细胞治疗的最佳CR率（81.8% vs 46.4%）和DOR（P=0.039）显著更优，PFS（P=0.086）和OS（P=0.076）也有更优趋势（图8）¹³。

图8 接受/不接受联合治疗伴TP53突变患者缓解和生存情况（B组未联合/C组联合）

对于累及中枢神经系统的患者，研究显示，CAR-T细胞联合ASCT和未联合ASCT组患者的CR率分别为100%和44%；中位随访20.7个月，17例总人群中有8例获得了持续缓解，其中7例接受了ASCT联合CAR-T细胞治疗。接受ASCT联合CAR-T细胞治疗患者的PFS（未达到 vs 4.8个月；P=0.0015）和OS（未达到 vs 13.5个月；P=0.0052）均显著延长（图9）¹⁴。

图9 接受/不接受联合治疗伴中枢神经系统累及患者缓解和生存情况

总结
CAR-T细胞疗法已在R/R LBCL治疗中取得显著成果，但其疗效可能受到CAR-T细胞扩增能力/持久性以及免疫抑制微环境等因素的影响。为最大程度患者获益，CAR-T细胞治疗策略仍需进一步优化，合理的联合治疗被认为是有效方法之一。多项基础与临床研究显示，将CAR-T细胞与BTKi、免疫调节剂来那度胺、CD20单抗、ADC、PD-1/PD-L1抑制剂等免疫靶向治疗药物或传统ASCT手段联合应用，可增强治疗应答或CAR-T细胞持久存续，从而提高疗效，进一步延长淋巴瘤患者生存。

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徐兵教授

二级主任医师、教授、博士生导师

国务院特殊津贴专家

国之名医

福建省突出贡献中青年专家，厦门市科技创新杰出人才

厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长

厦门大学附属第一医院血液科主任兼内科教研室主任和内科规培基地主任

中国医师协会血液科医师分会常委

中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委

中国滤泡淋巴瘤工作组组长

中国抗癌协会血液肿瘤、淋巴瘤等3个专业委员会常委

获第一完成人获省部级科技进步奖8项，主持国家自然科学基金重点及面上项目6项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文90多篇, 总影响因子超过590分。第一完成人或国家发明专利6项。