前言

全球规模最大的肺癌领域学术会议世界肺癌大会（WCLC）今年于9月9日~12日在新加坡召开。本届会议上，百泽安®（替雷利珠单抗）的RATIONALE-312研究以口头报告的形式公布了研究结果，引起了学界的广泛关注。医脉通有幸采访到该研究的Leading PI吉林省肿瘤医院程颖教授。在采访中，程颖教授详细解读了研究方案设计和数据结果，并就小细胞肺癌诊疗的现状和未来发展发表了宝贵的见解。以下整理访谈内容，以飨读者。

程颖教授在WCLC会场上作口头报告

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医脉通：您作为RATIONALE-312研究的Leading PI，可否请您为我们介绍一下研究背景及设计思路？

程颖教授：传统的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗主要依赖化疗，尤其是依托泊苷+铂类方案，患者很快会产生耐药进展，中位总生存期（OS）仅为10个月左右¹，疗效不尽如人意。免疫治疗的诞生给小细胞肺癌患者带来了全新的希望，如率先取得成功的III期研究IMpower 133和CASPIAN研究^2，3，但受限于药物的可及性和经济等因素，国内SCLC免疫治疗的广泛应用还有很大的提升空间，且免疫治疗在中国SCLC人群的疗效及安全性也需要针对中国人群的大样本III期临床研究进一步验证。在此背景下，RATIONALE-312研究于2019年7月启动，全国共有51家中心参与，旨在比较替雷利珠单抗+铂类+依托泊苷与安慰剂+铂类+依托泊苷作为一线药物治疗初治ES-SCLC患者的疗效性与安全性。主要研究终点是经研究者评估的总生存（OS），次要研究终点包括研究者评估的无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性⁴。

程颖教授在WCLC会场上作口头报告

RATIONALE-312研究共纳入了457名患者，是目前针对中国ES-SCLC人群开展的最大规模的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究。RATIONALE-312研究的开展是建立在替雷利珠单抗既往在ES-SCLC人群中的成功探索基础上进行的。此前，替雷利珠单抗在一项针对肺癌多人群的RATIONALE-206 Ⅱ期研究中取得了良好的结果，替雷利珠单抗联合化疗在一线治疗ES-SCLC中的ORR达到77%，中位PFS达到6.9个月，中位OS达到15.6个月⁵。RATIONALE-206研究的成功探索为RATIONALE-312研究的开展奠定了坚实的基础。

RATIONALE-312研究

医脉通：RATIONALE-312研究结果备受瞩目，能否请您为我们详细下介绍最新研究成果，并谈谈您牵头此项研究的感受？

程颖教授：RATIONALE-312研究证实了替雷利珠单抗+化疗对比化疗一线治疗ES-SCLC能够带来显著的临床获益，详细研究结果如下：

生存获益再创新高

本次公布了中位随访14.2个月的研究结果，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC，中位OS达到了15.5个月，为同类免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC的III期研究相近随访时间取得的最长生存。更可喜的是，我们不仅看到了中位生存期的进一步提升，更看到了能够有效体现免疫治疗长生存获益的OS率取得了令人惊喜的突破，2年OS率达33.2%，3年OS率更是高达25%，四分之一的SCLC患者能够活过3年，这刷新了目前免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC III期研究中3年生存记录，这对于侵袭性强、预后差的SCLC治疗来说，更多的患者实现长生存将成为可能。

OS结果

更多获益更高缓解

同时，替雷利珠单抗联合化疗组中位PFS为4.8个月，显著降低疾病进展风险37%，1年的PFS率为20.7%，超过五分之一的SCLC患者实现了一年内无进展，达到了对照组的4倍之多（对照组4.5%）。

PFS结果及亚组分析

替雷利珠单抗联合化疗组经确认的ORR达到了68.3%，近7成患者可以从替雷利珠单抗+化疗方案中获益，相比对照组有显著提升。

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疗效分析

方案设计紧贴临床

RATIONALE-312研究设计也充分考虑了真实世界的临床治疗需求。不仅联用的铂类化疗方案可以选择卡铂或顺铂，减少了对铂类选择的限制，参与研究患者的后续治疗也得到了充分的保证，替雷利珠单抗联合化疗组和化疗对照组的后续治疗率为59.9% vs 73.9%，近3/4的对照组患者都接受了后续治疗。尽管对照组的生存获益由于后续治疗得到进一步提升会增加研究的挑战性，但这更符合真实世界的治疗现状，紧贴临床实践的设计方案让研究结果更具参考价值。

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患者分布情况

持续治疗安全性好

ES-SCLC进展快速、侵袭性强，一线治疗方案能否持续治疗、持续获益极为重要。RATIONALE-312研究显示替雷利珠单抗联合化疗方案整体耐受性良好，最常见的TEAE为血液系统毒性。替雷利珠单抗联合化疗中位治疗达到了11.8个周期，未产生新的安全性信号，为SCLC患者从一线免疫治疗中持续获益保驾护航。

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安全性对比

医脉通：RATIONALE-312研究取得了令人欣喜的结果，可否请您谈谈这对我国SCLC患者的临床治疗有哪些重要意义？

程颖教授：RATIONALE-312研究是目前PD-1单抗针对中国广泛期SCLC人群中最大规模的III期临床研究，紧贴中国患者的临床实践和需求，充分证实了PD-1单抗联合化疗治疗广泛期SCLC的获益。RATIONALE-312研究结果显示：替雷利珠单抗+化疗在一线治疗ES-SCLC中展现出显著的临床效果和良好的耐受性。该治疗方案能够显著延长中位OS至15.5个月，3年OS率突破25%，刷新了SCLC患者长期生存纪录。在安全性方面，替雷利珠单抗+化疗方案整体耐受性良好，主要不良反应为血液系统毒性，安全可控。

目前SCLC免疫治疗尚未有药物纳入医保，替雷利珠单抗价格惠民，单次治疗费用不足3,000元，年治疗费用不到5万元，有效减轻了SCLC患者的经济负担。RATIONALE-312研究的成功无疑是个重大利好消息：不仅为临床提供全新治疗选择，而且能让中国SCLC患者以亲民价格使用上国际品质好药。

医脉通：免疫治疗在ES-SCLC领域不断突破，替雷利珠单抗相关的多项III期研究已陆续获得成功，您如何看待替雷利珠单抗在肺癌领域的整体表现及应用前景？

程颖教授：替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1单抗，其Fc段经改造后降低了ADCP效应，有效减少了T细胞消耗和抗PD-1治疗的潜在耐药风险，在肺癌领域的多项研究中已经充分展现出了优异的疗效及良好的安全性。

替雷利珠单抗药学优势

替雷利珠单抗2019年获批上市，目前已经获批了多个瘤种共计11项适应症，其中9项适应症已纳入医保，为中国最多适应症获批、最多适应症纳入医保的免疫治疗药物，在临床上应用广泛。替雷利珠单抗已获批的肺癌三大适应症已全面纳入医保，包括：①不可切除的局晚/晚期鳞状NSCLC一线治疗（联合白紫/紫杉方案）；②不可切除的局晚/晚期非鳞状NSCLC一线治疗；③经治的局晚/晚期NSCLC治疗，成为目前晚期NSCLC独家医保全程覆盖以及肺鳞癌治疗联合白紫方案独家可医保的免疫治疗药物。

此次RATIONALE-312研究取得成功，让我们欣喜的看到替雷利珠单抗在肺癌的获益人群从NSCLC又进一步拓展至了SCLC，这也让替雷利珠单抗成为目前全球唯一肺癌免疫治疗全人群获益的PD-(L)1单抗药物。我也非常期待替雷利珠单抗SCLC适应症的早日获批、未来纳入医保，更好的惠及广大的SCLC患者。

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程颖教授在WCLC会场上作口头报告

小结

百泽安®（替雷利珠单抗）自上市以来在肺癌领域全面布局、积极探索，五大III期研究均取得成功。感谢RATIONALE-312研究所有参与的研究者们和患者及患者家属们，也祝贺替雷利珠单抗打破SCLC免疫治疗门槛，开启广泛期SCLC免疫治疗长生存时代！