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组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是表观遗传学领域应用于肿瘤临床研究非常成功的一类靶点，共分为四类，与肿瘤相关的为I类和II类，在肿瘤中常发生HDAC I类和II类酶的过表达或失调。目前全球已上市5款HDAC抑制剂，除帕比司他获批用于多发性骨髓瘤的联合治疗，其余4款的适应症均以T细胞淋巴瘤为主。上述HDAC抑制剂多为非选择性抑制剂，毒性较大，开发高选择性HDAC I和IIb类抑制剂可降低毒副作用，同时拓展到T细胞淋巴瘤以外的血液系统肿瘤，具有良好的前景。

基于上述背景，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈俐娟教授团队合成了一种高选择性HDAC抑制剂甲磺酸普依司他（PM），PM是一种高效I和IIb类HDAC选择性抑制剂，酶抑制活性优于同类药物。由四川大学华西医院牛挺教授牵头，在四川大学华西医院和贵州医科大学附属医院开展了PM治疗复发/难治性（R/R）淋巴瘤的临床前研究和I期剂量递增临床试验，四川大学华西医院王婕教授在中华医学会第二次全国淋巴细胞疾病学术大会上报告了相关数据，小编将报告的精彩内容整理如下，以飨读者。

临床前研究

临床前研究结果表明：PM对淋巴瘤细胞具有抑制作用，其对多数细胞系半数抑制IC50＜10nM，优于同类药物帕比司他；PM治疗48h对8种人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系的抗增殖活性IC₅₀均＜5nM，显著优于HDAC抑制剂帕比司他和西达本胺；PM对DLBCL PDX小鼠模型疗效优于一线治疗方案（R-CHOP方案）和XPO1抑制剂塞利尼索，并且治疗双表达淋巴瘤的PDX模型疗效也优于现有治疗方案（R-CHOP方案以及塞利尼索），治疗双表达淋巴瘤移植瘤模型和PDX模型的活性显著优于西达本胺；PM治疗TP53缺失或突变的DLBCL细胞系的IC₅₀均＜2.5nM，且对MYD-88突变的细胞系也有优异的活性，可浓度依赖地下调c-MYC以及突变的P53和MYD-88蛋白的表达，治疗TP53突变的DLBCL PDX小鼠模型疗效优于多种现有治疗方案（R-CHOP方案以及塞利尼索）；同样，PM治疗TP53突变的DLBCL双表达淋巴瘤异种移植小鼠模型疗效远优于多种现有治疗方案（R-CHOP方案以及塞利尼索）；此外，PM还可显著下调肿瘤组织中P53突变蛋白的表达。

I期剂量递增临床试验

基于前期良好的药效学和安全性的评估，2018年11月PM获国家药品监督管理局批准进入I期临床试验，该试验由四川大学华西医院血液内科牛挺教授牵头，在四川大学华西医院血液内科和贵州医科大学附属医院血液内科开展，获批的适应症为R/R血液系统肿瘤，包括但不限于B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞急性白血病。

该I期剂量递增临床试验旨在确定PM的最大耐受剂量和推荐的II期剂量，评估其耐受性、安全性、药代动力学及药效动力学。试验采用3+3剂量递增方案，按照改良费氏方法进行剂量爬坡，共分为三个阶段：第一阶段为单次给药（D1-D4），第二阶段为多次给药（D5-D21），根据前面两个阶段受试者的耐受性、疾病是否进展及经研究者判断是否可继续获益决定是否进入第三阶段（延续给药阶段）。

试验于2022年7月完成I期受试者入组，共入组受试者29例，其中11例为R/R多发性骨髓瘤患者，18例为淋巴瘤患者。18例可评估淋巴瘤患者中有11例R/R DLBCL患者，其中7例患者获得了缓解，包括4例完全缓解（CR）、3例部分缓解（PR），3例患者在3个治疗周期（C3）后达到CR，4例患者均在C1后达到PR，单药治疗ORR达到63.6%。

在18例淋巴瘤患者中，值得注意的是：1例复发DLBCL患者（PM 11.2mg/m²剂量组）在筛选期胸骨前方包块大小为5cm×5cm，在C1后胸骨前方包块已不能扪及，达到PR，在C3后达到CR（图1）；1例前期经过二线治疗（西达本胺+R-CHOP，R-ICE）的难治DLBCL患者（PM 15.0mg/m²剂量组）在C1后达到微小缓解（MR），在C3后达到PR，在C5后达到CR（图2）；1例R/R滤泡性淋巴瘤（FL）患者（PM 11.2mg/m²剂量组）筛选期颈胸腹、上肢淋巴结、肝脏受累，在C1、C2后疾病稳定（SD），在C4、C6后达到PR（图3）；1例曾使用过西达本胺的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）患者（PM 15.0mg/m²剂量组）筛选期头颈胸腹、口咽部淋巴结、双肺受累，在C3后达到PR（图4）。

图1

图2

图3

图4

安全性方面，受试者在治疗过程中多数不良事件（AE）为1-2级，观察或对症处理后可以恢复，连续治疗过程中有出现血小板减少、白细胞及中性粒细胞减少的血液学毒性，经细胞因子及成份输血支持治疗后均恢复，目前未观察到3-4级心血管毒性，相关毒性反应符合同类产品的临床特点，安全性优于同类产品，目前尚无剂量限制性毒性（DLT）。

I期临床数据表明，PM I期单药治疗R/R DLBCL的ORR达到63.6%（CR 45.5%），且对双表达淋巴瘤有效，有望单药通过进一步临床试验，获得突破性疗法成为获批治疗R/R DLBCL的首个高选择性HDAC抑制剂。基于上述PM治疗DLBCL的良好疗效，四川大学华西医院血液内科联合上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科牵头，于2022年9月启动了关于PM治疗R/R DLBCL的有效性和安全性的开放性、多中心II期临床试验，希望未来可以为R/R DLBCL患者提供更多治疗选择。

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牛挺教授

医学博士，主任医师，教授，博士生（后）导师

四川大学华西医院血液内科主任

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国血液病专科联盟副理事长

STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

中国老年医学学会血液学分会常委，淋巴瘤学组副组长

中国医药教育协会血液专委会副主委

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家

四川省干细胞技术与细胞治疗协会常务理事，标准化工作委员会副主委

四川省医学会血液学分会候任主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

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王婕教授

毕业于四川大学华西临床医学院，获临床医学博士学位

擅长血液系统常见疾病的诊治，重点关注各种类型淋巴瘤的精准诊断和个体化治疗(化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等)

四川省女医师协会血液专业委员会委员

四川省生物信息学学会医疗健康信息传播分会常委

中国老年医学会血液学分会青年委员

四川省国际医学交流促进会血液分会委员

四川省慢性淋巴细胞白血病工作组专家

主持四川省自然科学基金面上项目，参与多项国际及国家级药物临床试验，在国内外杂志发表学术论文多篇，参编指南、教材及专著