近年来，肺癌领域罕见靶点正被逐个突破，例如MET14外显子跳跃突变、HER2突变、BRAF V600E突变、RET融合、NTRK融合、EGFR 20外显子插入突变等。随着第二代测序技术的进步，罕见靶点似乎变得不再“罕见”，所有罕见靶点在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中占比约34%^[1]。对于RET融合NSCLC，目前已有普拉替尼和塞普替尼两种药物供临床医生选择。在日前落下帷幕的ASCO年会上，广东省人民医院肿瘤医院周清教授口头汇报了新型RET抑制剂的初步疗效和安全性。医脉通特邀周清教授分享解读了最新成果。

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周清教授：非常感谢大家对今年ASCO大会上中国专家研究的关注。我们在今年ASCO大会上报道了中国企业自主研发的新型RET抑制剂的初步结果，KL590586（A400/EP0031）作为一种高选择性第二代RET抑制剂，最大的特点是其对RET的选择性更强，结构设计上有明显优势。目前，普拉替尼和塞普替尼均已在中国上市，在临床实践中，这两种药物是疗效较好的RET抑制剂，但需要说明的是，靶向药物最终总是不可避免的出现耐药，如何克服耐药性，这是目前亟待满足的重要临床需求。从已公布的数据看，KL590586在两种药物耐药患者中显示出非常高的有效率，在7例曾接受过第一代RET抑制剂患者中，5例患者达到部分缓解（PR）。虽然样本量不大，但研究结果已非常鼓舞人心。

此外，该药物另一个明显特点是，其在脑转移患者中也显示出非常好的疗效。基线时6例患者具有颅内可评估靶病灶，最终5例患者达到PR，3例达到颅内完全缓解（CR），可见其疗效之卓越。

最后，KL590586的毒性谱也与第一代RET TKI不同。由于KL590586的高选择性，毒性存在一定程度的降低，其血液学不良事件或心血管不良事件的发生率均获得了改善。

研究详情

背景：KL590586是一种有效的新一代选择性 RET 抑制剂（SRI），具有克服第一代SRI获得性耐药的良好活性和较好的脑转移抗活性。2023年ASCO大会上，周清教授公布一项I/II期研究（KL400-I/II-01，NCT05265091）初步结果[2]。早期研究初步评估了KL590586在RET突变晚期肿瘤患者中的安全性、药代动力学（PK）和疗效。

方法：KL400-I/II-01研究中I期阶段包括剂量递增（贝叶斯最优区间设计）和剂量扩展阶段。主要终点是最大耐受剂量（MTD）和/或II期研究推荐剂量。次要终点包括安全性、PK、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）。

结果：截至 2022年12月30日，109例RET突变肿瘤患者接受6个剂量水平（10~120mg QD）的KL590586治疗。未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到MTD。治疗相关不良事件（TRAEs，任何级别）发生率为94.5%（103/109），包括AST升高（51.4%）、ALT升高（48.6%）、便秘（31.2%）、肌酐升高（30.3%）、头痛（30.3%）、贫血（28.4%）、胆红素升高（28.4%）。3级TRAE发生率为23.9%，最常见的是ALP升高（1.8%）、ALT升高（1.8%）、贫血（2.8%）。TRAE分别导致6.4%和2.8%患者剂量减少和治疗停止。高血压、QTc间期延长、血小板减少和淋巴细胞减少很少发生，且多为低等级不良事件。

安全性分析

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基线特征

使用40mg剂量时观察到临床反应。90例患者接受40~120mg剂量水平的治疗，在所有瘤种和所有剂量组中，确认的ORR为60%（54/90），DCR为94%。在90mg剂量组中，ORR和DCR分别为63%和95%。既往经治NSCLC患者的ORR为69.7%，其中1例患者达到CR，DCR为97%。初治NSCLC患者的ORR为80.8%，其中1例患者达到CR，DCR为96.2%。

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初步疗效

此外，KL590586显示出较好的颅内抗肿瘤活性，6例基线有颅内靶病灶患者中有5例患者颅内缓解，其中3例患者肿瘤缩小100%。KL590586在经第一代SRI治疗患者中显示出较好疗效。不论肿瘤类型及是否存在脑转移，KL590586均可使经治和初治NSCLC患者达到快速和持久缓解，数据分析时仍有71%患者在治疗中，最常治疗时间超过14.5个月。中位DoR未达到。

结论：KL590586在RET融合实体瘤中显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性，无论患者是否存在脑转移及是否为经治患者。KL590586用于RET融合NSCLC患者的关键性研究正在计划之中，在其他实体瘤扩展队列研究也正在进行中。