高钾血症可发生于2型糖尿病患者，尤其是慢性肾脏病（CKD）患者。在CKD或收缩性心力衰竭患者中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是预防肾脏疾病进展和因心衰住院的基石药物。然而，这些药物常导致高钾血症，致使治疗中断，影响这些药物在常规临床实践中的使用，尤其是在晚期CKD的患者中。

多项小型研究表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低2型糖尿病患者发生高钾血症的风险。然而，在招募了接受不同背景疗法的异质患者队列的大型临床试验中，这些药物在预防高钾血症方面的长期效果尚未得到系统评估。因此，来自澳大利亚乔治全球健康研究院的研究者团队对高心血管风险或伴CKD的2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂的随机、双盲、安慰剂对照临床结果试验进行了Meta分析。

研究方法

使用SGLT2抑制剂随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的临床结果试验中的个体受试者数据进行Meta分析，受试者为常规测量血清钾水平的有高心血管风险或伴CKD的2型糖尿病患者。

研究的主要结局为发生严重高钾血症的时间（中心实验室确定的血清钾≥6.0mmol/L），其他结果包括研究者报告的高钾血症事件和低钾血症（血清钾≤3.5mmol/L）。

根据以下基线参与者特征，总体分析SGLT2抑制剂对原发性和其他钾相关结果的影响：糖化血红蛋白(≤8%和>8%）、估算肾小球滤过率（eGFR；<60和≥60ml/min/1.73m²）、尿白蛋白与肌酐比值（UACR；<30和≥30mg/g）、心力衰竭病史以及RAAS抑制剂、利尿剂和MRA的使用。

进行Cox回归分析，评估每项试验的治疗效果，风险比（HR）和相应的95%CI（与随机效应模型合并），以获得总体和关键亚组的综合治疗效果。

研究结果

本项分析纳入6项4种SGLT2抑制剂临床结果试验的数据，共包括49875例受试者，中位随访时间为2.4-4.2年。其中共有1754例患者出现高钾血症，且记录了1119例研究者报告的高血钾症事件。

SGLT2抑制剂将严重高钾血症的风险降低了16%（HR，0.84[95%CI，0.76-0.93]；图1），效果在所有试验中一致（P异质性=0.71）。

图1 SGLT2抑制剂对严重高钾血症的影响

SGLT2抑制剂将研究者报告的高血钾症事件的风险降低了20%，效果在所有试验中一致（HR，0.80[95%CI，0.68-0.93]；P异质性=0.21；图2）。

图2 SGLT2抑制剂对首次研究者报告高钾血症事件时间的影响

在eGFR<60ml/min/1.73m²、有心力衰竭病史以及基线时使用MRA的受试者中，严重高钾血症的发生率较高。SGLT2抑制剂对严重高钾血症的相对作用在不同水平的糖化血红蛋白、eGFR、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、心力衰竭病史以及MRA和利尿剂使用亚组中是一致的（均为P异质性≥0.19）。在基线时未接受RAAS抑制剂的受试者中，SGLT2抑制剂对严重高钾血症的有益作用似乎更大（P异质性=0.002）。（图3）

图3 根据基线受试者特征，SGLT2抑制剂对严重高钾血症的影响

对使用eGFR（eGFR＜45、45–＜60和≥60ml/min/1.73m²）进行患者分类的两项肾脏结局试验（CREDENCE和DAPA-CKD）的额外分析证明，严重高钾血症伴肾功能恶化的发生率显著较高，且所有eGFR类别中使用SGLT2抑制剂的高钾血症相对风险降低一致（P异质性=0.27）。

SGLT2抑制剂不影响低钾血症的风险（HR，1.04[95%CI，0.94-1.15]；P异质性=0.42；图4）。接受利尿剂的个体低钾血症的发生率较高。SGLT2抑制剂对低钾血症具有中性影响，且在不同特征的患者中一致，包括接受利尿剂的受试者（P异质性≥0.13）。

图4 SGLT2抑制剂对低钾血症的影响

讨论

在这项Meta分析中，观察到SGLT2抑制剂可持续降低高心血管风险或伴CKD的2型糖尿病患者发生严重高钾血症的风险，研究者报告的高钾事件的发生率同样显著降低，且未增加低钾血症风险。亚组分析显示，在包括基线肾功能、心力衰竭史、MRA和利尿剂使用在内的亚组患者中，高钾血症相对风险的降低大体一致，且在不同研究和药物中的相对风险降低相似。考虑到患有CKD或心力衰竭的2型糖尿病患者发生严重高钾血症的风险大大增加，在这些人群中，使用SGLT2抑制剂的高钾血症绝对减少可能性更大。这些发现对患有CKD或心力衰竭的2型糖尿病患者的治疗具有重要意义。

SGLT2抑制剂可通过至少4种可能的机制防止高钾血症的发生。首先，SGLT2抑制剂可能增加钠和水输送至远端肾单位的速率，皮质集合管主细胞的钠重吸收增加了肾小管中的负电荷，从而促进钾的排泄。其次，有证据表明SGLT2抑制剂可能会适度增加醛固酮水平，因此至少可在短期内促进钾尿。第三，使用SGLT2抑制剂降低高钾血症的发生率可能归因于肾功能的保留，而不是对肾小管功能本身的任何直接影响。最后，还可能归因于肾脏以外尚未被认识的机制。

另外，研究还存在一定的局限性：接受MRA的受试者相对较少；由于试验随访程序的差异，研究者无法确定个体发生高钾血症的确切时间；SGLT2抑制剂对非糖尿病患者发生高钾血症的影响及其机制尚不明确，是未来研究的一个重要领域。

研究结论

根据本项Meta分析，SGLT2抑制剂可降低高心血管风险或伴CKD的2型糖尿病患者发生严重高钾血症的风险，但不会增加低钾血症的风险。

参考来源：Neuen BL, Oshima M, Agarwal R, et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Risk of Hyperkalemia in People With Type 2Diabetes: A Meta-Analysis of Individual Participant Data From Randomized, Controlled Trials. Circulation. 2022 May 10;145(19):1460-1470. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057736.