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引言：6类降糖药有助于降低痴呆风险，GLP-1RAs、SGLT2i获益最大！

痴呆是一种常见的老年疾病，糖尿病患者尤其高发，二者均为老龄化社会的重要疾病负担。因此，评估抗糖尿病治疗时，不仅要考虑药物治疗糖尿病的能力，还要考虑保护认知功能的能力。那么，常用降糖药会对痴呆造成什么样的影响呢？

2023年10月23日，DIABETES OBESITY & METABOLISM医学期刊（IF：5.8）在线发表的一项系统回顾和meta分析，对9大类降糖药与痴呆风险相关性进行了探索，研究结果显示：

➤风险降低：二甲双胍、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2is）对痴呆风险总体上表现出保护作用；

➤中性作用：二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4is）、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素对痴呆风险的影响为中性；

➤风险增加：格列奈类和磺脲类药物的使用与痴呆风险增加相关。

我国老年人口突破2.8亿人！糖尿病与痴呆常共病存在

2023年10月13日，民政部发布《2022年民政事业发展统计公报》显示，截至2022年底，我国60周岁及以上老年人口已超过2.8亿人。而在老年人群中，糖尿病和痴呆常为共病。

痴呆是一种日益常见的老年人衰弱疾病，据估计，全世界每年新发约460万例痴呆病例。2015年，全世界估计有4680万例痴呆症病例，预计这一数字将在2030年增加近一倍达到7560万例，到2050年达到1.355亿例。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，短期和长期记忆丧失是AD最显著的认知缺陷，“3型糖尿病”（大脑中的胰岛素抵抗）被认为是AD病理生理学的主要驱动力；血管性痴呆（VaD）是第二种最常见的痴呆形式，特征是由于血管损伤导致大脑血流受损而导致认知障碍和脑损伤。

降糖药是糖尿病管理必不可少的手段，那这些药物是否会对痴呆造成影响呢？为了寻求问题的答案，加拿大魁北克省蒙特利尔麦吉尔大学医学院Stella S. Daskalopoulou M教授团队于MEDLINE/PubMed、Embase、PsycINFO、CINAHL和Cochrane Library数据库对相关文献进行检索分析，截至时间为2023年7月2日。共计纳入了100篇综述和27项队列/病例对照研究（N=304,661）。

6类降糖药与痴呆风险降低相关，GLP-1RAs、SGLT2i获益最大

荟萃分析显示，二甲双胍使用者痴呆风险显著降低降低17%（RR 0.83，p<0.05）。不过，当按照“东、西方”对患者进行国家地区分层发现，这种获益仅在西方人群中被观察到（RR 0.70）。

这一结果与之前的两项荟萃分析一致，提示东方糖尿病人群患AD的相对风险似乎更高，可能与经济水平、健康管理水平差异有关。研究人员表示，未来将进一步探索不同人群对二甲双胍治疗反应的差异。

图1 二甲双胍的使用与痴呆风险降低相关

此外，荟萃分析还观察到噻唑烷二酮类、吡格列酮、GLP-1RAs和SGLT2is的使用均与痴呆风险降低显著相关。其中GLP-1RAs（RR 0.35）和SGLT2i（RR 0.39）带来的相关获益最大，痴呆风险分别降低65%和61%。

图2 GLP-1RA的使用与痴呆风险降低相关

图3 SGLT2i的使用与痴呆风险降低相关

DPP-4i、α-葡萄糖苷酶等表现出中性影响

荟萃分析显示，DPP-4i、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素的使用与痴呆风险无明显相关性。

荟萃分析显示，格列奈类、磺脲类的使用与痴呆风险增加相关（RR分别为1.87和1.39）。研究人员认为，痴呆风险的增加可能与这两类药物带来的低血糖风险增加有关。

本文小结

糖尿病和痴呆是老龄化社会的重要疾病负担，评估抗糖尿病治疗时，不仅要考虑药物治疗糖尿病的能力，有必要考虑其保护认知功能的能力。

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，在本项荟萃分析中，二甲双胍显示出降低痴呆风险的益处，但2型糖尿病新的治疗药物GLP1RAs、SGLT2is可能使痴呆风险有更大降幅。鉴于目前GLP1RAs和SGLT2is在临床实践中的广泛应用，这一发现具有重要意义。未来，还应进一步研究可能改善认知功能的糖尿病治疗方法。

参考资料：Kuate Defo A, Bakula V, Pisaturo A, Labos C, Wing SS, Daskalopoulou SS. Diabetes, antidiabetic medications and risk of dementia: A systematic umbrella review and meta-analysis. DIABETES OBESITY & METABOLISM. 2023 Oct 23.DOI: 10.1111/dom.15331, PMID:37869901