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类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫病，临床以关节疼痛、肿胀和功能障碍等以及关节外表现为主。目前，随着达标治疗（T2T）理念以及包括生物制剂、靶向小分子药物在内的新型药物的推广与应用，RA的疾病进程已经得到极大改变，通过有效地减少炎症、延缓关节破坏，许多患者可以达到疾病缓解的目标。然而，仍有相当一部分RA患者存在持续的、难以忍受的疼痛。

疼痛是RA患者最显著的症状之一，也是患者视角下最受重视的症状之一。如前所述，处于疾病缓解期的RA患者仍然可能报告存在疼痛，这说明关节内炎症的减少并不总是伴随疼痛的缓解。换言之，患者主观的疼痛感受与炎症情况可能不一致。那么，对于这类疼痛如何解决呢？本文将讨论RA相关残余疼痛的机制及治疗进展。

RA疼痛机制的研究进展

RA疼痛的发生机制并不能以“炎症一元论”而概之。目前认为RA的疼痛可由炎症机制，以及神经（外周和中枢）机制和精神因素等造成。

1.炎症机制

RA是以滑膜炎为主的慢性炎性疾病，滑膜炎的程度与疼痛严重程度相关。RA致痛机制的基础是免疫性炎症引发的级联和关联效应。释放到关节腔内的炎症介质如缓激肽、组胺、乳酸、P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）等，可直接激活伤害性感受器，使高阈值痛觉感受器转化为低阈值痛觉感受器，产生痛觉致敏。

2.神经机制

外周神经机制：包括直接激活化学感受器和炎症介质作用于化学感受器而致敏。背根神经节（DRG）中的细胞因子、其他分子介质、离子通道的激活都会造成外周神经敏感。急性疼痛与RA早期关节炎有关，而慢性疼痛则与免疫细胞、神经胶质细胞、离子通道有关。

中枢神经机制：主要是中枢神经系统失调导致，如失活和过度激活。中枢神经系统调节机制有三大类：下行促进通路、下行抑制通路和中枢致敏。前两个CNS机制是，下降促进和抑制通路从大脑传播通过脑干到脊髓。第三个CNS机制中枢敏感化是发生在脊髓背角，导致感受器扩大、疼痛敏感增强。

此外，脊髓中分形碱（FKN）、组织蛋白酶S（CatS）、CGRP的释放，TLR4、花生四烯酸增多，也与RA中枢疼痛机制有关。

3.神经因素

越来越多的研究表明，精神心理因素包括睡眠障碍、抑郁、焦虑、灾难化等对RA疼痛也有影响。

除了上述因素，RA的疼痛还可能与兴奋性氨基酸的调节机制和VEGFR2介导的脊髓血管机制有关。总之，尽管RA中最初的疼痛可归因于炎症，但随着时间的推移，疼痛的增加/持续与其他疼痛途径的激活有关。在当前“生物-心理-社会医学模式”的背景下，面对传统评估手段无法测及的非炎症性疼痛，可能需要考虑社会心理因素的影响。

RA疼痛的治疗进展

目前治疗疼痛的药物多种多样，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、炎症细胞因子拮抗剂、中枢阿片受体抑制剂、缓激肽拮抗剂、前列腺素E1（PCE1）抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、P物质和神经激肽受体拮抗剂、去甲肾上腺素转运抑制剂、P2X2神经元的受体拮抗剂、作用于一氧化氮的止痛药等，各种细胞及基因治疗也逐渐应用于疼痛的治疗。

对于轻至中度的疼痛，可使用NSAIDs和非阿片类镇痛剂，但对于中枢神经系统介导的疼痛症状（如纤维肌痛），NSAIDs单药治疗收效甚微。在众多可用的NSAIDs中，布洛芬、双氯芬酸和酮洛芬最为常用。有研究称，酮洛芬（50-200mg/d）的镇痛疗效显著优于布洛芬（600-1800mg/d），尤其是对于伴中至重度疼痛的RA患者。

对于生物制剂，最近的一项研究中发现，托法替布（一种JAK抑制剂）和阿达木单抗（TNF抑制剂）治疗均能有效减轻RA患者的残余疼痛，且效果相似。结果还表明，这两种药物减轻疼痛的效果可能独立于它们的抗炎作用，推测可能与特定的促炎细胞因子被抑制有关。那么，这就提出了一个问题，即抑制不同细胞因子的治疗药物在减轻疼痛方面的效果是否存在差异。对此，一项针对RA的研究发现，JAK抑制剂巴瑞替尼在减轻疼痛方面的疗效优于阿达木单抗。而一项对比分析显示，巴瑞替尼和托法替布在减轻疼痛方面无显著差异。因此，基于当前研究，尚无法确定JAK和TNF信号通路是否与RA患者的残余疼痛有潜在联系。

此外，作为药物治疗的辅助手段，心理干预已经在改善慢性疼痛方面显示出疗效，其中以认知行为疗法（CBT）为代表，包括疼痛应对技能训练、压力管理训练、正念疗法等内容。但标准的心理干预治疗通常需要6~10个疗程，且依赖于临床心理专家的指导，这对患者的时间和经济成本以及风湿科临床医师的心理学素养提出了巨大考验，要在RA群体中普及CBT显然还存在困难。

虽然炎症可以被控制，但RA患者仍可能经常感到疼痛。关于不同治疗方案减少RA患者残余疼痛的研究暂未得出一致结论。因此，仍需要开展更多的研究来确定RA患者残余疼痛的机制及有效的治疗方法。

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