高脂蛋白(a)（Lp[a]）水平是50岁以下男性和60岁以下女性冠心病患者最常见的脂蛋白异常，大约20%的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者伴有Lp(a)水平升高（≥150 nmol/L）。Lp(a)升高是冠心病和其他ASCVD的重要病因。目前有很多降低LDL-C水平的药物，然而缺乏获批的降Lp(a)疗法。

在2022AHA年会上，Brigham妇女医院的Michelle O’Donoghue博士公布了2期OCEAN[a]-DOSE试验结果，与安慰剂相比，Olpasiran显著降低ASCVD患者的Lp(a)水平达100%。尽管这是一项规模较小的研究，但是为更大规模的试验铺平了道路。该研究结果同期发表于《新英格兰医学杂志》。

Lp(a)水平大幅、持久降低

OCEAN[a]-DOSE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现试验，研究者在7个国家的34个研究中心纳入了281名Lp(a)水平>150 nmol/L的ASCVD患者，平均年龄61.9岁，女性占32.0%；将患者随机分配接受安慰剂或Olpasiran治疗（四种剂量之一），Olpasiran剂量分别为10 mg/12周、75 mg/12周、225/12周以及225mg/24周。治疗期为48周，之后对患者进行延长的安全性随访。主要终点为从基线到第36周是Lp(a)水平百分比变化，报告为安慰剂调整后的平均百分比变化；此外，还评估了药物的安全性。

基线时，中位Lp(a)水平为260.3 nmol/L（四分位数区间，198.1-352.4），中位LDL-C水平为67.5 mg/dL（1.75 mmol/l；四分位数区间，50.5-83.5 mg/dl [1.30-2.15 mmol/L]）。试验中的患者接受了良好的药物治疗，88%服用他汀类药物，其中61%服用高强度他汀；52%的患者服用依折麦布，23%的患者使用PCSK9抑制剂。

36周时，安慰剂组的Lp(a)水平增加了3.6%，而Olpasiran治疗患者的Lp(a)水平显著降低。Olpasiran 10 mg/12周、75 mg/12周和225/12周组患者的Lp(a)水平分别降低70.5%、97.4%和101.1%（安慰剂调整后）；225mg/24周组患者的Lp(a)水平降低100.5%（安慰剂调整后）。

图1 与基线相比，Lp(a)水平百分比变化和安慰剂调整后的Lp(a)百分比变化

接受Olpasiran 10 mg/12周治疗的患者中，66.7%的人Lp(a)水平低于125 nmol/L；75 mg/12周和225/12周剂量组中，100%低于此阈值；225mg/24周剂量组中，98.1%低于此阈值。

Olpasiran 10 mg/12周、75 mg/12周、225/12周和225mg/24周组患者的LDL-C和载脂蛋白B（apoB）水平也显著降低：LDL-C分别降低23.7%、22.6%、23.1%和24.8%，apoB分别降低18.9%、16.7%、17.6%和18.8%（安慰剂调整后）。

表1 从基线到第36周，Lp(a)、LDL-C和apoB的百分比变化

西奈山伊坎医学院的Robert Rosenson称，观察到的Lp(a)降低是引人注目的，有望降低ASCVD风险。除了降低幅度，Lp(a)降低的持续时间同样令人印象深刻，在最后一次皮下注射Olpasiran后，Lp(a)在很长一段时间内保持低水平，有些患者的Lp(a)下降持续了一年。

在安全性方面，Olpasiran组和安慰剂组中导致停药的不良事件和严重不良事件发生率相似，为2%。Olpasiran组和安慰剂组的高血糖、新发糖尿病或恶化的糖尿病、肌痛的发生率也相似，肝肾相关不良事件、血小板减少和周围神经病变也相似并且都很罕见。最常见的Olpasiran相关不良事件是注射部位反应，主要是疼痛。总体上，患者对Olpasiran的耐受性良好。

“希望就在眼前”

PCKS9抑制剂可以将Lp(a)水平降低约25%～35%。有数据表明，Lp(a)和LDL-C水平均降低的患者从PCSK9抑制剂治疗中获益更大。siRNA分子可能是靶向动脉粥样硬化性脂蛋白的另一种选择。Olpasiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，至少间隔3个月注射一次，可破坏LPA的表达，降解载脂蛋白(a)mRNA，从而减少肝脏中Lp(a)的合成，安全地大幅降低Lp(a)水平，Olpasiran与任何不良反应无关。考虑到该试验人群的基线中位Lp(a)水平，较高剂量的Olpasiran可使Lp(a)平均绝对降低250 nmol/l。未来，需要在更大规模、更长时间的试验中进一步评估Olpasiran的疗效和安全性。

关于Lp(a)还有许多未知问题，其中之一是降低Lp(a)是否会减少ASCVD事件；再者，尚不清楚Lp(a)降低多少才能产生效果，遗传数据表明可能需要将Lp(a)降低到100 mg/dL或这一水平以下；此外，将Lp(a)降至较低水平的长期影响也需要进一步探讨。这些问题有望在大型随机临床试验中得到解决。Olpasiran的3期心血管结局试验将于明年1月启动。据悉，另一个siRNA药物Pelacarsen的3期临床试验HORIZON也正在进行中。相信在不久的将来，上述问题均能得到答案。

专题链接：2022美国心脏协会科学年会（AHA 2022）

资料索引：

1.O’Donoghue ML, Gencer B, López AG, Reduction of lipoprotein(a) with small interfering RNA: results of the OCEAN(a)-DOSE TIMI 67 trial. Presented at: AHA 2022. November 6, 2022. Chicago, IL.

2.Michelle L. O’Donoghue, Robert S. Rosenson, Baris Gencer, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. NEJM. November 6, 2022.