早期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(HR+HER2-)年轻绝经前乳腺癌患者具有相对高风险的临床病理特征和较差的预后，其基因组特征可能有助于揭示根源，并为筛药物分子靶点提供线索。近日，Annals of Oncology在线发表的一项研究阐述了HR+/HER2-极年轻乳腺癌患者的基因组特征。

一、研究背景

诊断为HR+HER2-的极年轻的绝经前早期乳腺癌患者复发和死亡风险高于年长女性，其原因目前仍然无法解释。SOFT试验表明,激素受体阳性的绝经前女性患者在他莫昔芬中添加卵巢功能抑制剂(OFS)相对于他莫西芬单独治疗的5年辅助治疗，可以提高生存获益。但是与年长患者相比，35 岁以下乳腺癌患者的预后仍然较差，5 年无乳腺癌间隔率分别为 77% vs 91.5% 。

在极年轻的HR+HER2乳腺癌患者中观察到的不良预后的生物学基础仍然不完全清楚。在一项对71项研究进行基因表达分析的大型汇总分析中，通过endpredict、MammaPrint和Oncotype DX检测，年龄≤40岁的年轻女性与年长女性相比，具有更高比例的中高风险肿瘤，但该分析没有按乳腺癌亚型进行分层。这也与患有HR+乳腺癌的年轻女性比年长女性有更高比例的管腔B肿瘤和更低比例的管腔A肿瘤的数据相一致。癌症基因组图谱(TCGA)乳房数据集使用更广泛的基因表达数据分析显示，与年长患者相比，年轻患者的增殖、干细胞特征和内分泌抵抗的基因表达特征增加，但该分析也没有按乳腺癌亚型进行分层。

已知BRCA1、BRCA2和PALB2等生殖系癌症易感基因突变在年轻女性中发生频率更高，但三阴性乳腺癌较HR+/HER2-乳腺癌患者观察到的程度更高。先前讨论的TCGA-Breast分析显示，与年长患者相比，年轻患者中GATA3突变和染色体6q27缺失的频率更高，但这同样没有按乳腺癌亚型进行分层。最近报道的一项研究调查了诊断时年龄≤35岁的92例患者的基因组情况，其中49例患者为HR+/HER2-。调查发现，与年长患者相比，年轻患者的GATA3和ARID1A突变率更高，PIK3CA突变率更低，特别是在腔内A肿瘤中。这项研究旨在进一步探索HR+/HER2-年轻绝经前早期乳腺癌患者的基因组特征，以评估当前的治疗策略是否适用。

二、研究方法

研究针对SOFT临床试验中HR+/HER2-患者的肿瘤进行了基因组测序，以确定绝经前年轻女性患者肿瘤中富集的基因组驱动因素。对1276例患者的肿瘤样本进行了二代测序（靶向深度测序，N=1258；年轻患者全外显子组测序，病例对照亚组样本，N=82)。比较了年轻绝经前女性(<40岁)和年长绝经前女性(≥40岁)的基因组改变频率，并评估了其与远处无复发间隔(DRFI)和总生存期(OS)的相关性。

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图1 研究设计

三、研究结果

1.绝经前HR+HER2-乳腺癌的基因组图谱

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图2 SOFT联合测序队列(N= 1276)中临床病理变量、基因组驱动改变和不良预后基因组特征的频率和共存

至少 50 例患者 (≥4%) 中存在 22 个基因具有致癌驱动因子，其中 9 个基因是主要突变基因（PIK3CA、GATA3、MAP3K1、CDH1、PTEN、KMT2C、TP53、AKT1、CBFB），4 个基因是抑癌基因（BRCA2、BRCA1、PMS2、RB1）。染色体 11q13、8q24、14q21、8p11、17q23 和 21q22 上的关键基因水平拷贝数扩增与远处复发风险增加相关。MAP3K1 突变与远处复发风险较低相关。PIK3CA突变与远期远处复发风险的降低相关，但并未达到统计学显著性。

2.<40 岁绝经前乳腺癌患者的基因组特征

与年长的绝经前女性患者相比，极年轻女性患者的复发风险更高。研究发现，年轻女性(<40岁，N=359)与年长女性(≥40岁，N=917)相比，GATA3突变频率(19% vs 16%)和拷贝数扩增（47% vs 26%）显著增高，但PIK3CA (32% vs 47%)、CDH1 (3% vs 9%)和MAP3K1 (7% vs 12%)的突变频率显著较低。

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图3 年轻乳腺癌预后不良的基因组驱动因素

此外，研究发现，与年长女性相比，年轻女性同源重组缺陷(HRD)的特征频率显著较高(27% vs 21%)，同时PIK3CA突变伴拷贝数扩增的比例更高(23% vs 11%)。基因组特征提示HRD、带有拷贝数扩增的PIK3CA突变，与没有这些特征的患者相比，拷贝数扩增与DRFI和OS显著恶化相关。这些不良预后特征在年轻患者中更为明显：72%的患者年龄<35岁，54%的患者年龄在35-39岁，40%的患者年龄≥40岁。

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图4 年轻患者中HRD和高危PIK3CA突变的基因组特征

与没有这些不良预后特征的女性相比(N=692[54%])，具有不良预后特征的女性(N=584[46%])8年DRFI率分别为84% vs 94%，8年OS率分别为88% vs 96%。值得注意的是，40 岁以下的年轻女性预后最差，8 年DRFI率为 74%，年长女性为85%，8 年OS率分别为 80% 和 93%。

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图5 8 年DRFI率和8 年OS率

四、研究结论

该研究结果表明与年长的绝经前和绝经后女性相比，年轻的绝经前女性的基因组特征与预后不良相关，基因组谱存在年龄相关差异。研究中高达 36% 的非常年轻的患者显示出HRD的基因组特征，针对HRD途径的药物已经非常成熟。PIK3CA 突变伴拷贝数扩增与远处复发风险较高相关，并且在极年轻乳腺癌患者中更为富集。这些关键的基因组特征在年轻乳腺癌患者中更加丰富，而非受绝经状态影响。对HR+HER2-年轻早期乳腺癌患者开展针对这些特定分子通路的前瞻性临床试验对于改善其临床结局至关重要。

参考文献：

Luen S J, Viale G, Nik-Zainal S et al. Genomic characterisation of hormone receptor-positive breast cancer arising in very young women.[J] . Ann Oncol, 2023.