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慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的自然史可分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（非活动期）和再活动期。但临床上有相当比例的患者不符合上述4期的诊断标准，被归类为不确定期。对于不确定期慢性HBV感染者的管理是近年来临床的一个热点话题，医脉通有幸邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院黄睿教授，就这类患者的管理进行分享。

黄睿教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科副主任医师，博士，副教授，硕士生导师；

• 南京大学病毒与感染病研究所副所长；

• 中华医学会感染病学分会青年学组委员；

• 中华医学会肝病学分会肝病基础医学与实验诊断协作组委员；

• 江苏省医师协会感染科医师分会委员，江苏省医学会感染病分会青年委员；

• 江苏省333高层次人才，南京市卫生青年人才，南京市杰出青年基金获得者；

• 意大利锡耶纳大学医院访问学者；

• EASL、AASLD、ESCMID会员，获EASL青年研究者奖；

• 主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金（青年、面上）等项目7项，作为研究骨干参与国家“十三五”科技重大专项等项目12项。获南京市科技进步一等奖1项，江苏医学科技奖二等奖2项，江苏省医学新技术引进奖二等奖1项，第十五届“江苏青年五四奖章（集体）”，软件著作权1项，国家发明专利2项，副主编著作1部。

• 发表SCI论文112篇，其中第一或（共同）通讯作者90篇，累计影响因子1029.617，单篇最高影响因子71.421，包括Lancet Infect Dis、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther、PLoS Pathog等，其中2篇论著入选ESI高被引论文。

• Microbiology Spectrum、Frontiers in Medicine和Frontiers in Public Health杂志编委，Aliment Pharmacol Ther、Front Immunol、Emerg Microbes Infect、Clin Mol Hepatol等10余个SCI杂志的审稿专家。

医脉通：不确定期慢性HBV感染者是近年的热点话题，能否请您介绍一下这部分患者的特点及目前的疾病负担？

黄睿教授：对于不确定期慢性HBV感染者的管理，是近年来大家关注的热点问题，刚结束的美国肝病研究学会年会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD），也公布了一些最新的相关研究报道。尽管国内外指南都认为可将HBV感染分为不同的自然史或免疫分期，但在临床上越来越多的学者关注到，有很高比例的患者不符合指南推荐的自然史或免疫分期，这类患者被归为不确定期患者，也称为“灰区”患者。

不确定期慢性HBV感染者的比例较大。我们团队前期开展了一项回顾性研究，纳入南京大学医学院附属鼓楼医院的4000多例未抗病毒治疗的慢性HBV感染者，结果发现高达27.78%的慢性HBV感染者处于不确定期状态，其中78%为乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性，而且随着年龄的增加，不确定期患者的比例呈逐渐增加趋势。另外一项美国斯坦福大学医学中心的研究纳入3366例慢性HBV感染者，结果发现高达38.7%的患者为不确定期，其中70%左右处于HBeAg阴性状态。

总的来说，不确定期慢性HBV感染者在临床上是一个比较大的群体，需要我们给予更多的关注。而且不确定期是一个动态变化的过程，有部分患者可能会在随访过程中出现状态转换，可能维持不确定期状态，也可能转化为其他状态（如免疫活动期等），因此需要对患者进行更多的监测。综上，不确定期慢性HBV感染者是最近大家都比较关注的一个问题，这类患者的比例较大，是一个比较大的疾病负担，但有关这类患者的相关研究仍较少。

医脉通：是否需要对所有不确定期慢性HBV感染者进行抗病毒治疗目前尚存在争议，您认为这部分患者应该如何管理？

黄睿教授：这是一个很好的问题，对于不确定期慢性HBV感染者是否应该抗病毒治疗，以及如何进行更好的管理，目前存在着比较多的争议。已有一些研究对这部分患者的预后及抗病毒治疗的疗效进行了分析，然而目前的研究结论并不一致。因此，是否所有的不确定期患者都应该进行治疗仍需要更多的证据。其实，对于不确定期慢性HBV感染者的状态，可以根据HBeAg状态、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平和HBV DNA水平进行进一步分类。对于不确定期慢性HBV感染者是否应该抗病毒治疗，可能需要结合患者的年龄、家族史、HBeAg状态、ALT水平以及肝组织学状态共同决定。

有相当一部分不确定期慢性HBV感染者存在显著肝组织炎症或纤维化，需要积极给予抗病毒治疗。我们团队在吴超教授的带领下开展了一系列关于不确定期慢性HBV感染者的研究，包括前期对江苏省4家中心的242例不确定期慢性HBV感染者的肝组织学状态进行观察，结果发现高达72.7%的患者存在显著肝组织炎症（≥G）或纤维化（≥S2），尤其是HBeAg阳性的不确定期慢性HBV感染者，其中91.1%存在显著肝组织炎症或纤维化；而对于HBeAg阴性的不确定期慢性HBV感染者，也有高达68.5%的患者存在显著肝组织炎症或纤维化，该研究近期发表在《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》。对于存在显著肝组织炎症或纤维化的患者，建议尽快进行抗病毒治疗。另外，我们发现凝血酶原时间与不确定期慢性HBV感染者的显著肝组织炎症或纤维化相关，提示凝血酶原时间是一个比较好的评估这类患者显著肝组织炎症或纤维化的指标。

2022年AASLD对不确定期患者的管理也有一些最新的研究报道。一项来自美国斯坦福大学的多中心大样本回顾性研究纳入了美国、欧洲以及亚洲14个地区的患者，发现通过抗病毒治疗可以显著降低不确定期患者肝癌发生风险（可降低70%肝癌发生风险），所以抗病毒治疗对于不确定期患者有明显获益，但这是一项回顾性研究。2022年2月，我国新发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》也对不确定期患者的管理提出了推荐意见，认为如果随访1年以上仍处于不确定期状态，建议抗病毒治疗。

总的来说，对于不确定期患者，目前有一些证据认为抗病毒治疗可以减少肝癌发生风险，改善患者愈后，但还需要更多研究证据。对于不确定期慢性HBV感染者需结合患者的年龄、HBeAg状态、家族史、ALT水平以及肝组织学状态等，共同决定是否进行抗病毒治疗。

医脉通：对于不确定期慢性HBV感染者，我们还面临着哪些挑战和问题？未来的研究方向是什么？

黄睿教授：这也是一个非常好的问题。主要的问题我觉得有以下几个方面：一是对于不确定期的定义，不确定期是相对其他免疫分期而言的一个概念，不同国家或国际的指南对免疫状态或自然史的分期不太一样，如何更好地定义不确定期状态，可能还需要进行更多的研究；二是对于不确定期患者的分布，现有研究显示大约30%的患者处于不确定期状态，但还需要更大样本、多中心以及不同地区的研究探索不确定期患者的分布特点；三是对于不确定期患者的抗病毒治疗，肝组织学的评估是一个非常重要的参考依据，如何更精准、无创地评估患者的肝组织学状态和疾病进展，如何利用无创方法发现显著肝组织学炎症或纤维化的患者，还有待探索。上述这些都是我们面临的问题，也是后续可以更进一步研究的方向。

此外，对于不确定期，我前面也谈到它是一个动态的过程，有的患者可能在随访的过程中会出现免疫状态转换，那具体出现转换的比例如何？哪些患者会维持不确定期状态，哪些又会在随访过程中容易发生免疫状态改变？另一方面，不确定期也属于比较大的一个分类，不确定期患者有可能为HBeAg阳性或阴性，也有不同的HBV DNA和ALT的水平。是否有必要进一步对不确定期患者进行细分？比如按照患者的HBeAg状态进行细分。不同分类的人群之间预后有无差异？是否需进行分类管理？对于不确定期患者的治疗，目前是否需要对所有的不确定期患者进行抗病毒治疗？还是可以再观察一段时间，根据免疫状态的变化、肝组织学炎症或纤维化状态以及疾病进展风险的评估，再进行抗病毒治疗？如果需要抗病毒治疗，最佳的治疗方案是什么？这些问题都有待进一步的研究，也是我们面临的挑战。

未来可能需要通过多中心合作建立长期随访队列，开展一系列的前瞻性、多中心、大样本研究，以提供更多的证据支持，对不确定期患者进行更优化的管理，包括明确哪些患者应该抗病毒治疗，什么时候开始抗病毒治疗，以及如何进行抗病毒治疗？最近，我们团队在吴超教授的带领下以及中联肝健康促进中心的支持下，也牵头进行了一项针对HBeAg阴性不确定期乙肝患者的前瞻性、多中心、观察性研究项目（领航项目），这个项目于今年8月份在全国正式启动，旨在观察这类患者的长期预后，以及不同干预方案的结局差异，希望为这类患者的管理提供更多的高质量证据，希望未来再向大家分享后续的研究结果。