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Ponatinib是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在有效抑制天然BCR-ABL1以及所有单一耐药突变，包括T315I突变。OPTIC是一项2期试验，前瞻性评估三种起始剂量（45、30或15mg）范围内的ponatinib对先前TKI（≥2）耐药或携带T315I突变的慢性期慢性髓系白血病（CP-CML）患者的有效性和安全性。其目的在于优化ponatinib在高度耐药CP-CML患者中的疗效并提高其安全性。初步分析结果表明，通过使用基于缓解的给药策略，CP-CML患者可从ponatinib 45mg/d起始剂量获得最佳收益风险比，当BCR-ABL1^IS≤1%时，剂量可减至15mg/d。此次ASH上报道了OPTIC试验3年更新的疗效和安全性结果。

研究方法

对先前TKI治疗药物高度耐药或者伴有BCR-ABL1 T315I突变的CP-CML患者随机分配接受ponatinib，起始剂量分别为45mg、30mg和15mg，每日1次。在45mg和30mg队列中，当达到BCR-ABL1^IS≤1%时剂量减少至15mg。主要终点是在12个月时达到BCR-ABL1^IS≤1%；次要终点包括分子生物学缓解和安全性，主要分析观察到的动脉闭塞事件（AOE）发生率。使用Kaplan-Meier方法估计中位缓解时间以及36个月时的总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率。

研究结果

共有283例患者参与随机分配（45mg/30mg/15mg：n=94/95/94）。中位年龄为48岁（18-81岁）。总体而言，98%的患者既往接受过≥2次TKI（55%≥3）；99%的患者因耐药而停止≥1次先前的治疗；40%的患者存在≥1个基线突变（23%T315I）。在整个队列中，61%的患者对上次TKI治疗获得了完全血液学缓解或相对较差的缓解。截至2022年5月，45mg、30mg和15mg队列中分别有60.2%、39.8%和39.6%的患者在36个月时达到BCR-ABL1^IS≤1%。在T315I突变患者中，45mg、30mg和15mg队列中分别有64%（16/25）、25%（5/20）和16%（3/19）的患者在36个月时达到BCR-ABL1^IS≤1%，无T315I突变的患者分别为59%（39/66）、44%（32/73）和46%（33/71）。

在45mg和30mg队列中，分别有27%（12/45）和11%（3/27）的患者在达到BCR-ABL1^IS≤1%后将方案剂量降至15mg，患者可能会因治疗无反应而重新加量至起始剂量，分别有75%（9/12）和67%（2/3）恢复BCR-ABL1^IS≤1%。45mg队列中达到BCR-ABL1^IS≤1%的患者在剂量再升后恢复反应的中位缓解时间为4.1个月；在30mg队列中无法评估。在T315I突变患者中，45mg和30mg队列中分别有89%（8/9）和67%（2/3）的患者在治疗无反应后剂量再次递增；这些患者中分别有75%（6/8）和50%（1/2）恢复了BCR-ABL1^IS≤1%。

最常见的≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）是血小板减少（27%）、中性粒细胞减少（18%）、高血压（9%）和贫血（8%）。45、30、15mg/日起始剂量组报告的≥3级AOE分别为6%、6%和4%，并且与Optic研究初次报告的发生率相似（45mg，5%；30mg，5%；15mg，3%）。

研究结论

2期OPTIC研究的3年随访结果表明了ponatinib在高度耐药的CP-CML人群中的长期疗效和可控的安全性。与初步分析结果一致，ponatinib起始剂量为45mg/d可获得最佳收益风险比，当BCR-ABL1^IS≤1%时，剂量可减至15mg。

参考来源：

Jorge E. Cortes, et al.Three-Year Update from the Optic Trial: A Dose-Optimization Study of 3 Starting Doses of Ponatinib.2022 ASH. Abstract 620.