多发性骨髓瘤（MM）迄今尚不能治愈，绝大多数患者终将面临复发。随着新一代的蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）、单克隆抗体、核输出蛋白抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等多种作用机制的新型药物应用于临床，复发/难治性MM（RRMM）患者的治疗选择越来越多，显著延长了患者的生存期和提高生活质量。

2019年12月，深圳市罗湖区人民医院收治了一例细胞遗传学17p缺失的高危MM患者。该患者历经3年多的治疗，期间使用过PIs、IMiDs、抗CD38单抗等多种疗法，遗憾的是患者第二次复发了。这次复发除了原有的17p缺失外，还检测到了P53基因突变，同时伴肝脏的髓外侵犯，因此属于超高危的侵袭性复发，尽管患者拒绝自体造血干细胞移植（ASCT），但最终还是说服患者成功地采集到了足够的干细胞。之后，患者面临ASCT与CAR-T治疗的选择，患者担心大剂量化疗的毒副反应，最终选择先行CAR-T治疗，经过深圳市罗湖区人民医院陈海飞教授团队的综合评估，患者接受了CAR-T治疗，并已获得深度缓解顺利出院。本期大CAR愈见特邀周凌云教授和陈海飞教授一起分享该例患者的诊疗经过和治疗体会，以及对RRMM诊疗的探索与实践。

移植 OR CAR-T？

从患者病情和需求出发，探索个体化诊疗时代的治疗优选

患者一般情况

患者，男，54岁。2019年12月，因“运动后腰痛”就诊于深圳市罗湖区人民医院骨科，并于血液科进一步完善检查，检查结果显示：

➤MR：腰2/3椎体占位

➤腰3骨髓形态：浆细胞占4.5%

➤腰3病理及免疫组化：κ+、CD79+、CD38+、CD138+、MUM- 1+、CD56+、Ki56增殖指数60%，支持浆细胞瘤

➤髂后骨髓形态：浆细胞占5.5%

➤髂后骨髓流式：单克隆浆细胞比例3.51%，κ轻链限制性表达

➤IgA：13.32g/L

➤FISH：17p-阳性

➤血常规、肾功能、血钙、β2-MG、血游离轻链等检查结果均正常

➤血清免疫固定电泳：IgA-κ阳性

➤全身PET/CT：全身骨质疏松并多处腰椎骨质破坏，SUVmax 7.6

临床诊断

MM（IgA κ型，DS ⅠA期，ISS Ⅰ期，R-ISS Ⅱ期，mSMART 高危）

诊治经过*

*Dara：达雷妥尤单抗；V：硼替佐米；R：来那度胺；d：地塞米松；I：伊沙佐米；P：泊马度胺；S：塞利尼索；K：卡非佐米；sCR：严格意义的完全缓解；PR：部分缓解

➤因患者第二次侵袭性复发，末线治疗后仅达到PR，预计疗效难以持久，故考虑行ASCT或CAR-T治疗。鉴于患者对移植疗法的排斥，且以患者目前的疾病状态而言，移植的疗效也不会很乐观，在综合考虑患者的治疗需求以及各疗法的风险及获益后，患者及其家属决定接受CAR-T治疗。

➤2023年7月，患者顺利采集到了足够的免疫细胞。

➤2023年8月，患者成功回输CAR-T细胞（伊基奥仑赛）。回输当天患者最高体温为38.6℃，考虑为细胞输注相关性发热可能性大，给予了对症退热处理。回输后第1天患者偶有发热，最高体温为37.8℃，炎症指标略高，呈缓慢上升趋势，对症治疗后于回输后第3天体温恢复正常。回输后第5天，患者最高体温为39℃，最高血压为172/78 mmHg，使用了托珠单抗药物进行处理，回输后第6天，患者体温血压均恢复正常。

➤2023年9月，患者于伊基奥仑赛回输后第19天，经评估后顺利出院；回输后第28天，肝脏占位消失，血清蛋白电泳、免疫固定电泳示M蛋白阴性，细胞遗传学正常核型，疗效评估结果为严格意义的完全缓解（sCR）。

对话专家，见微知著

CAR-T为RRMM患者提供新选择，专业团队全方位保障患者获益

医脉通：随着新药不断问世，RRMM的治疗得以不断改进和完善。请您谈谈RRMM的治疗目标，以及近几年国内外权威指南对RRMM的治疗推荐有哪些更新？

陈海飞教授

对于首次复发的MM患者来说，治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存期（PFS）。而多线复发的患者，应以提高生活质量为主要目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解¹，并延长生存期。为实现该治疗目标，在选择治疗方案时需要平衡疗效与毒性。

近年来，新药不断面世并显示出良好的疗效与安全性，国内外的指南也与时俱进不断更新。2023版mSMART治疗指南，针对2次复发MM患者，强调了PIs、IMiDs、抗CD38单抗三药难治这一概念。对于抗CD38单抗、硼替佐米/卡非佐米和来那度胺/泊马度胺难治的患者，推荐使用BCMA CAR-T治疗²。近几年，NCCN指南³和中国多发性骨髓瘤诊治指南¹也在针对RRMM患者的治疗建议中，新增了CAR-T疗法。

医脉通：在为RRMM患者制定治疗方案的过程中需要考虑哪些因素？请您结合该病例谈谈，个体化精准治疗的临床实践经验。

周凌云教授

在制定治疗方案时，首先要评估RRMM患者的一般状况，包括：复发时的年龄、合并疾病、体能状态、重要脏器功能评估等。其次，还需要评估复发后的疾病状态，包括：MM复发的形式和特征、全身影像学排查、有无合并髓外病变、细胞遗传学评估等，有条件的患者甚至可以加做靶向测序，这样获得更为详细且全面的资料，有助于后续治疗方案的药物选择及组合。此外，对于既往治疗情况的评估也非常关键，需要充分评估患者在既往治疗期间药物暴露和可能存在的耐药或难治情况⁴。最后，还需要与患者及其家属充分沟通，了解并尊重患者的个人治疗需求和意愿，综合上述因素为患者制定个体化治疗方案。

此例患者年仅54岁，对生活质量有较高的要求。综合评估患者的一般状况、疾病状态以及既往治疗情况后，我们团队给出的后续治疗建议为ASCT和/或CAR-T治疗。患者考虑到大剂量化疗的毒性和较长时间的维持治疗用药，且髓外疾病复发的患者行ASCT后复发的风险依然较高；相比之下CAR-T仅需一次输注，无需长期用药，并且有较高的概率可以在治疗后达到深度缓解，有望获得高质量的长期生存。因此患者和家属经过深思熟虑后选择了CAR-T治疗。

医脉通：此例患者接受伊基奥仑赛治疗后，疗效评估和安全性检测结果如何？能否请您结合最新的研究数据谈谈，伊基奥仑赛在RRMM中应用的疗效和安全性？

周凌云教授

此例患者在伊基奥仑赛回输后10天即达到扩增高峰，FUMANBA-1研究⁵结果显示，RRMM患者在接受伊基奥仑赛治疗后的中位达峰时间为12天，说明真实世界的研究与临床研究的CAR-T达峰时间相仿，CAR-T扩展效果良好。此例患者在回输后28天进行了疗效评估，达到sCR。那么在FUMANBA-1研究中，82.4%的患者（既往未接受过CAR-T治疗）均可在伊基奥仑赛治疗后达到≥CR。目前该患者仍在随访中，尚未获得长期生存的数据。伊基奥仑赛是全人源CAR-T，在患者体内可长期存续发挥免疫监视作用，根据FUMANBA-1研究数据，在达到≥CR的患者中，12个月PFS率高达90.4%，预计该患者获得长期生存的概率较高，值得期待。

在安全性方面，FUMANBA-1研究数据显示，仅1%的患者发生了3级细胞因子释放综合征（CRS）。此例患者也并未发生严重的不良反应，仅在第0-1天，以及第5天出现发热，使用托珠单抗等药物对症治疗后，患者很快好转。目前该患者已顺利出院，并定期复查。

医脉通：CAR-T治疗的成功实施离不开医护团队的通力合作，能否请您分享一下深圳市罗湖区人民医院CAR-T团队的治疗经验？

陈海飞教授

CAR-T治疗的全程管理涉及多个环节，包括筛选评估、免疫细胞单采、回输前的桥接及清淋治疗、CAR-T细胞回输、回输后监测和随访等。不仅涉及血液科，还可能涉及神经内科、心内科、呼吸科、ICU等多个科室，同时还需要单采室、检验科、病理科、影像科等多个科室的配合。此外，护理团队在治疗过程中也发挥了关键作用。在CAR-T输注前、中、后期，护理团队都对患者保持密切监测，全方位保障患者的治疗效果、降低不良事件发生率与严重等级；并对患者及其家属进行CAR-T相关知识科普，从而提高患者的依从性，缓解患者的心理负担。

小结

CAR-T疗法为RRMM患者带来新选择，特别是对常规化疗耐药的患者提高其深度缓解和长期高质量生存的概率。对于治疗团队而言，综合患者疾病因素、前期治疗效果及合并症情况，倾听患者的心声、了解患者的治疗意愿是制定个体化治疗的关键。伊基奥仑赛为深圳市罗湖区人民医院的这例侵袭性复发的超高危MM患者带来了长期生存的希望，未来也将为中国千千万万的MM患者带来新的希望！

陈海飞教授

深圳市罗湖人民医院

深圳大学附属第三医院

血液科主任，主任医师、博士，硕士生导师

江苏省医学会第八届血液学分会委员

广东省健康管理协会血液病分会常委

广东省预防医学会血液肿瘤防治专委会常委

广东省免疫学会血液免疫专委会委员

广东省基层医药协会血液病专委会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员

深圳市医学会血液分会常委

深圳市抗癌协会血液罕见肿瘤专委会主任委员

全军医疗成果奖2项

南京军区医疗技术创新奖2项

发表论文50余篇，其中SCI10余篇

周凌云教授

上海交通大学硕士研究生，主治医师

2014年至今深圳市罗湖区人民医院血液内科

2015-2017深圳市第二人民医院内科住院医师规范化培训

擅长淋巴浆细胞疾病、白血病、出凝血疾病等常见血液系统疾病的诊治

广东省预防医学会血液肿瘤专委会委员

深圳市健康管理协会血液专委会委员

广东省医疗协会血液分会委员

深圳市抗癌协会罕见血液肿瘤专委会秘书

广东省健康管理协会细胞免疫学专委会委员

深圳市医师学会血液科医师分会会员

广东省健康科普促进会CART细胞治疗分会委员

发表SCI论文1篇和中文核心论文2篇

2022年和2023年作为主编出版论著共2部