前言

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）辅助治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）精准诊疗新的探索方向，ADAURA研究为IB~IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者带来了最佳辅助治疗模式，同时为整个靶向辅助治疗领域树立了典范。然而，临床实践中患者情况更为复杂，如何基于循证证据为患者制定合适的个体化治疗策略是当前的重中之重。医脉通特邀临沂市肿瘤医院李殿波教授介绍EGFR突变NSCLC辅助治疗的最新进展，分享临床实践中的个体化治疗策略。

披荆斩棘，大有可为
围术期精准治疗已成为NSCLC重要探索方向

大约20%~30%的NSCLC患者初诊时处于早期（I~IIIA期），并有可能接受根治性手术切除进行治疗。在过去的化疗时代，辅助化疗是IB（肿瘤≥4cm）~IIIA期NSCLC患者根治性手术切除后的标准治疗手段。LACE meta分析显示，I~III期肺癌患者接受辅助化疗的5年绝对生存率提高5.4%。然而，仍有一半以上的患者会在5年内出现肿瘤复发，5年总生存（OS）率依然很低，II期患者为53%~60%，III期患者仅为26%~36%¹，这部分患者亟需更加有效的治疗方法以降低复发风险、延长患者生存。

进入精准治疗时代，EGFR-TKI靶向治疗已经迅速改变了晚期EGFR突变NSCLC的治疗模式，带来疗效和安全性的双重保障，并一跃成为其标准治疗方法。随着靶向药物的前行探索，肺癌辅助靶向治疗成为学界关注的热点。既往多项III期临床试验显示，与化疗相比，一代EGFR-TKI辅助治疗仅可改善早期EGFR突变NSCLC患者的无病生存期（DFS），并未改善OS获益²^,³。目前，一代EGFR-TKI辅助治疗的DFS获益尚未能有效转化为显著的OS获益。

第三代EGFR-TKI奥希替尼术后辅助治疗IB~IIIA期EGFR突变NSCLC突破了一代EGFR-TKI的疗效局限，不仅可以显著降低疾病复发风险，还有效提高了5年OS率至88%，并极大地降低了局部复发风险、远处转移风险尤其是CNS复发风险，疗效亮眼，为早期肺癌患者提供了全新治疗模式⁴^,⁵。美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南指出，对于IB~IIIA期完全切除的EGFR敏感突变阳性NSCLC患者，推荐术后行奥希替尼辅助治疗，且奥希替尼目前是NCCN指南推荐EGFR突变NSCLC术后辅助治疗的唯一靶向药物⁶。

从循证证据出发
奥希替尼双优获益建立NSCLC辅助治疗新标准

奥希替尼优异的辅助治疗疗效在III期临床试验ADAURA中得到验证，该研究评估了奥希替尼作为辅助治疗，用于IB~IIIA期完全切除的EGFR敏感突变阳性（19del/L858R）NSCLC患者的疗效与安全性。DFS结果显示，在II~IIIA期患者中，奥希替尼组的中位DFS长达65.8个月，显著优于安慰剂组的21.9个月（HR = 0.23），疾病进展或死亡风险降低77%，其4年DFS率高达70%，较安慰剂组提高一倍之多（图1）；在IB~IIIA期患者中，奥希替尼辅助治疗的中位DFS长达65.8个月（HR = 0.27），疾病复发或死亡风险显著降低73%，其4年DFS率高达73%，较安慰剂组提高近一倍（图2），且所有亚组均有一致性DFS获益⁴。

图1. II-IIIA期人群的DFS分析(主要终点)

图2. IB-IIIA期总人群的DFS分析

在今年ASCO大会上，ADAURA研究公布了5年OS结果，证实了奥希替尼辅助治疗的DFS获益可成功转化为OS获益。结果显示，与安慰剂组相比，奥希替尼辅助治疗可为IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者带来统计学显著且具有临床意义的OS获益，其5年OS率高达88%（HR = 0.49，P＜0.001，图3），其中II~IIIA期患者的5年OS率为85%（HR = 0.49，P＜0.001，图4），死亡风险均下降51%，OS获益显著。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中均具有一致性OS获益，无论患者是否接受过辅助化疗或分期如何，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼辅助治疗整体可控可管理，并未出现新的安全信号⁵。

图3. IB-IIIA期总人群的OS分析

图4. II-IIIA期人群的OS分析

ADAURA研究证实，对于完全切除的IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼术后辅助治疗DFS、OS均可获益，即使后线影响因素较多，仍未不负众望成功将DFS获益转化为OS获益，力证奥希替尼自身的强效性，为临床实践提供了强有力的循证医学证据。奥希替尼辅助治疗突破性的5年OS获益，建立了EGFR突变早期NSCLC辅助治疗新标准，为更多早期EGFR突变NSCLC患者带来治愈希望。

落地临床实践
ADAURA研究助力早期NSCLC患者个体化管理

虽然大型III期临床试验已证实奥希替尼辅助治疗3年在完全切除的IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者中的生存获益，但实际临床中，往往面对更多更复杂的患者人群，临床用药不能一概而论，如何基于现有临床试验为患者选择合适的个体化治疗方案是当前临床的重点。早期肺癌需根据疾病分期、术前影像学评估、术后病理学检测等因素综合考虑，采取个体化的治疗手段，保障肺癌患者最佳诊疗方案的实施，从而有效提高肺癌患者的生存预期和生活质量。

对于I期EGFR突变NSCLC患者，术后是否行辅助治疗仍存较大争议。有研究显示，术后使用靶向辅助治疗可显著提高I期EGFR突变NSCLC的5年生存率，有望实现完全治愈，在合并高危因素的患者中获益尤为显著⁷。NCCN指南指出，合并高危因素的IB期NSCLC患者，包括低分化肿瘤、血管侵犯、楔形切除、脏层胸膜受累和淋巴结状态不明的患者，可考虑行辅助治疗⁶。除此之外，临床上还发现一些与预后不良相关的新高危因素，如实体/微乳头型腺癌、脉管癌栓、气腔播散等⁸-¹⁰。因此对于I期EGFR突变NSCLC患者，尤其是存在高危因素的患者，推荐行奥希替尼辅助治疗以进一步改善预后、延长生存。

对于II~III期EGFR突变NSCLC患者，辅助化疗的作用仍不可忽视。在ADAURA研究中，随机分组前允许根据医生决策进行辅助化疗，而II期、IIIA期患者中高达71%和80%的患者接受了辅助化疗，随后接受奥希替尼治疗，其5年OS率相比安慰剂组获得了明显提高。因此，对于II~III期患者，可综合考虑对其行2~4个周期的辅助化疗，继以奥希替尼维持治疗，若患者不能耐受或者拒绝化疗，则可选择奥希替尼辅助治疗。此外，需要注意的是，合并高危因素及分期较晚的患者，警惕有疾病复发或进展的可能，需要密切随访。

靶向辅助治疗的用药时限也是临床较为关注的话题。基于奥希替尼良好的安全性及临床研究当中的用药时限，一般考虑患者服用3年，对于经济允许的患者会结合指南采用微小残留病灶（MRD）进行监测，以预测肿瘤的耐药和复发，并指导早期治疗⁶。目前，奥希替尼辅助治疗的最佳用药时限尚未明确，II期TARGET试验正在探索奥希替尼在完全切除的II~IIIB期EGFR突变NSCLC患者中5年的疗效。对于依从性较高的患者，可以适当延长辅助用药时间，从而避免停药后疾病复发。期待更多真实世界数据对其进行验证，为早期EGFR突变NSCLC提供更多证据，指导肺癌患者的个体化治疗。

小结

奥希替尼辅助治疗3年已成为完全切除的IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方案，在临床实践中，需根据患者的情况综合考虑多方因素，制定合适的个体化治疗策略，保障患者最大生存获益。未来，期待更多研究为早期EGFR突变NSCLC患者的个体化治疗策略添砖加瓦，点亮患者治愈曙光。

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