大型随机试验结果证实，SGLT2抑制剂达格列净和恩格列净对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者有益，包括改善临床结局以及生活质量，其潜在的机制是什么呢？目前学者提出的机制包括对血流动力学、心功能和储备以及容量扩充的有益作用，但缺乏前瞻性随机临床试验来评估和验证。在2023ACC年会上公布的CAMEO-DPA随机试验结果提供了一些答案。研究结果提示，SGLT2抑制剂的益处可能来自药物对肺毛细血管楔压（PCWP）的影响。

Mayo诊所Barry Borlaug博士的介绍，达格列净治疗24周后HFpEF患者的静息和运动时PCWP降低，PCWP是一种左心室充盈压指标，上述结果表明达格列净改善了HFpEF的基础血流动力学异常。此外，达格列净还降低了右心房和肺动脉压力、体重以及血浆容量。Borlaug指出，这些发现为达格列净治疗HFpEF获益的潜在机制提供了新的见解。

探索SGLT2抑制剂临床获益的潜在机制

HFpEF的一个关键特征是在静息和运动时左心室充盈压升高，这会导致功能障碍、病情恶化以及不良结局风险增加。CAMEO-DPA试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，研究者纳入43名HFpEF患者，LVEF≥50%，NYHA II/III级，PCWP升高，平均年龄67岁，女性占66%；其中38名患者最终随机分配接受达格列净（10mg/d）或安慰剂治疗。主要终点是肺毛细血管楔压的变化，包括24周治疗前后使用混合效应模型得出的静息值和运动值。关键的次要终点包括静息和运动时的心功能指标、通过经心脏采血（动脉和冠状窦插管）的心肌代谢和血浆容量。受试者在基线时和接受达格列净或安慰剂治疗24周后进行终点评估，使用高保真微压力计右心导管检查进行有创心肺运动试验，在静息或运动时进行经心采血和血浆容量的评估。

基线时，使用有创心肺运动试验（主要终点）测得的静息时平均PCWP为16 mmHg，在运动高峰时为33 mmHg。治疗24周后，与安慰剂组相比，达格列净组静息时平均PCWP降低了3.5 mmHg（P=0.029），运动期间降低了6.1 mmHg（P=0.019）。

静息和锻炼时数据合并分析，达格列净组患者的右心房和肺动脉压力下降。在运动期间，右心房压力平均降低4.2 mmHg（P=0.01），肺动脉压力平均降低5.9 mmHg（P=0.022）。此外，达格列净还降低了血浆容量（比安慰剂组低258 mL；P=0.015）以及体重（降低3.5 kg；P=0.006）。

不仅仅是利尿作用

ACC心力衰竭和移植委员会主席、印第安纳大学健康中心的Maya Guglin博士表示，上述研究结果非常直观。由于SGLT2抑制剂在心力衰竭中具有良好的作用，无论射血分数如何，这意味着HFpEF和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）在发病机制中存在关键联系。这种常见的特征是充血，与心腔内的压力升高有关。通过增加尿液中葡萄糖的浓度，进而增加尿液的渗透压，SGLT2抑制剂有助于促进水分通过尿液排出。因此，SGLT2抑制剂充当了渗透性利尿剂的角色。通过利尿作用减少充血，从而改善心力衰竭。

而CAMEO-DPA试验告诉我们，SGLT2抑制剂的作用不仅仅是利尿，还能够降低PCWP等指标。SGLT2抑制剂可能对静脉容量、血容量、心肌舒张和松弛功能以及收缩储备均有影响，通过多种途径降低充盈压。CAMEO-DPA试验提供了达格列净对于HFpEF患者的血流动力学、代谢和心功能影响的新的、金标准的有创性数据。

资料索引：

1.How Dapagliflozin Works in HFpEF: Some Clues From CAMEO-DAPA. tctmd. MARCH 09, 2023.

2.Borlaug BA. Evaluation of the mechanism of benefit for dapagliflozin in HFpEF: an invasive hemodynamic randomized trial. Presented at: ACC/WCC 2023. March 6, 2023. New Orleans, LA.