《中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）》由诸多权威学者参与编写，是涵盖53个常见瘤种（瘤种篇）和60个诊疗技术（技术篇）的中国恶性肿瘤防治领域的全流程指南。随着医学进步和科研的发展，肿瘤患者生存期不断延长，肿瘤相关心血管损伤已成为严重影响患者预后的重要因素。2023年4月9日，《CACA心血管保护指南》重磅发布，该指南作为《CACA》的重要篇章，着眼于肿瘤治疗中的心血管事件，从预防评估、临床表现、诊断鉴别多维入手，为临床提供切实可行的肿瘤相关心血管事件管理流程，提升临床治疗质量和患者预后水平。靶向药物布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂作为淋巴瘤领域应用较广的治疗方案，其心血管不良事件逐渐引起多方关注，如何在保持疗效的同时兼具安全性是临床迫切需要解决的问题。为此，医脉通特邀请哈尔滨医科大学附属肿瘤医院邵群教授详解指南发布的临床意义及对BTK抑制剂心血管事件的规范管理。

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《CACA心血管保护指南》——立足中国特点，贴合临床实际

2022-2023年，中国抗癌协会组织13000余位权威专家，集体编写完成我国首部《CACA》，内容涵盖肿瘤的诊疗技术，肿瘤治疗中的器官保护以及肿瘤患者的支持疗法。该指南纳入中国研究，注重中国特点，兼顾医疗可及性，体现整合思维，是兼具中国特点和国际视野，适合中国人群的肿瘤指南规范体系。

《CACA心血管保护指南》作为CACA的重要部分，为临床规范化管理肿瘤相关心血管事件提供了实践指南。首先，指南以科学问题为导向，综合论述了肿瘤相关心血管损伤的发生机制，为实践提供理论依据。其次，指南以临床需求为基础，系统梳理肿瘤相关心血管损伤的临床表现、诊断及鉴别诊断，为临床提供切实可行的诊疗方案。最后，指南以整合管理为模式，整合临床意见完善肿瘤相关心血管损伤的评估和监测，提出肿瘤相关心血管事件治疗管理的规范流程。《CACA心血管保护指南》为提升肿瘤相关心血管疾病的管理水平、延长患者生存期、提高患者生活质量贡献力量。

《CACA心血管保护指南》通过简化危险分层，优化评估、监测和管理路径，提出切实可行的肿瘤相关心血管损伤两全（全方位、全生命周期）管理模式，进而达到既降低控瘤治疗相关心血管损伤，又避免因过分担心而致控瘤治疗不足或中断的临床目标¹。该指南在紧跟国际前沿发展和规范化管理经验的同时，立足中国国情，兼顾人种差异，制定出更适合国人，突出临床实用性的管理规范。

BTK抑制剂的心血管事件管理——注重治疗前评估，选择适宜药物²

肿瘤治疗管理模式的提升与新型治疗方案的出现密不可分。BTK抑制剂是一种靶向小分子药物，通过与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK酶的活性，近年来在血液肿瘤领域取得了瞩目的临床疗效。BTK抑制剂作为无化疗方案的代表，改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局，提高了患者的生活质量，然而随着其广泛应用，治疗相关心血管不良事件频发也引起了临床的担忧。BTK抑制剂的不良反应与激酶选择性有密切关系，随着产品更迭，新一代BTK抑制剂具有更高的激酶选择性，从而降低脱靶效应和不良反应发生率。《CACA心血管保护指南》指出伊布替尼增加高血压、房颤和心衰风险，还可引起QT间期不延长的室性心律失常。泽布替尼和阿可替尼等具有较强BTK选择性，症状性心血管事件发生率可能较低。指南中也突出强调接受BTK抑制剂治疗的肿瘤患者推荐进行心血管风险的筛查，推荐所有拟接受BTK抑制剂治疗的肿瘤患者在治疗前详细评估心血管病史及危险因素，并进行心电图检查和血压测量，心血管疾病风险高或已确诊心血管疾病者还应进行经胸超声心动图检查。经心血管医师评估存在潜在恶性或恶性室性心律失常和心脏骤停病史、严重且无法控制的高血压、急性发作或严重心衰（左心室射血分数小于30%）的患者应尽量避免使用BTK抑制剂，尤其是伊布替尼。

既往房颤病史但无其他心血管危险因素患者多可耐受BTK抑制剂治疗。伴有房颤患者在接受BTK抑制剂治疗前应经多学科会诊进行基线心血管风险评估并优化房颤管理。拟行BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者可考虑采用梅奥房颤积分（AF Score）预测房颤发生风险。AF Score评分大于或等于3分的患者推荐使用新型BTK抑制剂如泽布替尼或阿可替尼或BCL-2抑制剂治疗。

表1 慢性淋巴细胞白血病患者房颤风险评分工具——AF Score

患者开始接受BTK抑制剂治疗后，也要注意日常的监测。指南建议患者每次就诊时测量血压，并在治疗前3个月每周测量一次血压，此后每月测量一次。BTK抑制剂治疗期间推荐每次就诊时通过心电图或动态心电图监测有无房颤发生。推荐治疗期间出现新发房颤肿瘤患者行经胸超声心动图检查，并通过多学科会诊权衡房颤管理策略和持续BTK抑制剂治疗的获益，平衡患者出血与卒中风险。建议伊布替尼治疗过程中反复出现房颤的患者换用新型BTK抑制剂。对于既往有室性心律失常病史、心脏骤停相关结构性心脏病、遗传性心律失常疾病（如长QT综合征、Brugada 综合征等）或遗传性心肌病家族史者应该综合权衡BTK抑制剂治疗的获益/风险以及替代治疗的可行性。

新一代BTK抑制剂泽布替尼——更优的疗效，更低的不良反应

泽布替尼作为我国自主研发的BTK抑制剂，表现出对BTK的高选择性，大大降低了脱靶效应并提高了安全性。为了与一代BTK抑制剂伊布替尼比对，泽布替尼进行了头对头的ALPINE研究，直接比较两种BTK抑制剂的疗效和安全性差异。

ALPINE研究是一项非盲开放、随机对照、国际多中心的III期临床研究，共纳入652例复发/难治CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者按照1:1比例随机分配接受泽布替尼或伊布替尼治疗，比较两者的疗效和安全性。研究结果显示，中位随访29.6个月，泽布替尼组的无进展生存（PFS）期优于伊布替尼组[HR（95% CI）: 0.65（0.49-0.86），P=0.002]，24个月的PFS率达到78.4%（vs. 伊布替尼65.9%）。并且，泽布替尼在具有高危因素的各个亚组中均显示出PFS优势，特别体现在伴有del（17p）和TP53突变的高危亚组[HR（95% CI）：0.53（0.31-0.88）]。安全性方面，泽布替尼组的心脏疾病发生率更低（21.3% vs 29.6%)，导致停药的心脏不良事件发生率更低（0.3% vs 4.3%），致死性心脏事件发生率更低（0% vs 1.9%）。任何级别的房颤或房扑泽布替尼组发生率均低于伊布替尼组（5.2% vs 13.3%），泽布替尼组中3级或更高级别房颤或房扑的发生率也较低（2.5% vs 4.0%）。经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，取得PFS的优效性结果，且耐受性良好³。

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图1 伊布替尼和泽布替尼治疗CLL/SLL心脏不良事件发生率

鉴于泽布替尼在疗效和安全性方面的双重优势，最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL指南（2023.V2）推荐泽布替尼作为一线CLL/SLL患者优先推荐方案，而由于安全性顾虑，伊布替尼则是继在NCCN CLL/SLL指南降级后，在NCCN套细胞淋巴瘤（MCL）及边缘区淋巴瘤（MZL）指南中再度降级^4-6。自2019年上市以来，泽布替尼在MCL、CLL/SLL、MZL和华氏巨球蛋白血症的临床治疗中均取得了良好疗效，同时其突出的安全性为不耐受其他BTK抑制剂的患者提供了新选择。

小结

新型药物和治疗方案的研发和应用，延长了肿瘤患者的生存期，然而治疗相关心血管不良事件常常导致治疗中断和患者死亡。BTK抑制剂作为新的治疗方案，在临床应用中取得了良好的疗效，随着越来越广泛的临床应用，其引起的心血管不良事件也受到越来越多地关注。《CACA心血管保护指南》提出具有针对性的BTK抑制剂治疗前评估、治疗药物的选择以及治疗中的监测方法，为临床提供全流程管理方案。相信随着《CACA心血管保护指南》在临床的广泛应用，将提升BTK抑制剂规范化应用，提高治疗方案的安全性，为临床和患者带来安全有效的治疗选择。

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邵群教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院心内科副主任（主持工作）

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员

中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员

中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会委员

黑龙江省医学会心力衰竭专业委员会副主任委员

黑龙江省老年学学会高血压专业委员会副主任委员

黑龙江省医学会高血压专业委员会常务委员

《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识2020版》起草专家

《远端深静脉血栓形成诊疗微循环专家共识》主要执笔人

《中国老年心血管病多学科诊疗共识》执笔专家

《恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识》执笔人

《抗肿瘤治疗心血管损害超声心动图检查专家共识》专家组成员

《肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南2021》专家组成员

《恶性肿瘤患者冠心病预防与管理中国专家共识》专家组成员