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肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近年来，术前免疫新辅助治疗模式凭借优异的临床研究数据和应用层面的独特优势，颠覆了传统的可手术NSCLC治疗格局。近日，新辅助免疫治疗在NSCLC中的探索陆续迎来新进展，首个NSCLC新辅助免疫治疗方案纳武利尤单抗（产品名：欧狄沃）+化疗也于近日在国内获批。鉴于此，医脉通特邀广东省人民医院吴一龙教授对肺癌新辅助免疫治疗前沿进展和临床热点进行解读和分享。

疗效数据惊艳，切合临床需求
CheckMate-816奠定NSCLC新辅助免疫治疗标准

近日，基于CheckMate-816的结果，纳武利尤单抗+化疗用于NSCLC新辅助治疗的方案在中国获批，成为中国首个且目前唯一的肺癌新辅助免疫疗法。您怎样评价CheckMate-816研究的意义，以及这一方案获批后在中国的应用前景？

吴一龙教授：可手术NSCLC包括I期至部分IIIA期患者，在临床中，可手术NSCLC的治疗仍面临着患者术后易复发、长期生存不佳等未被满足的需求。尤其是IIIA期患者，接受现有术后辅助治疗模式的患者5年生存率在50%左右。因此提高可手术IIIA期患者生存率仍需探索新的治疗模式。

CheckMate-816¹是全球首个证实，免疫联合治疗用于可手术NSCLC的新辅助治疗，可带来显著临床获益的III期研究。该研究纳入358例既往未接受过系统治疗的无已知EGFR/ALK突变的可手术IB-IIIA期（TNM第7版分期）NSCLC患者，所有患者按1：1随机接受纳武利尤单抗+含铂双药化疗或单纯含铂双药化疗的3周期新辅助治疗，研究主要终点为由BIRC评估的无事件生存期（EFS）与病理学完全缓解（pCR）。主要终点结果显示：

纳武利尤单抗联合化疗组pCR率达24%，较单用化疗组（2.2%）提升近11倍（OR 13.94，p<0.001）。

图1：纳武利尤单抗联合化疗组对比化疗组的pCR

纳武利尤单抗联合化疗组中位EFS为31.6个月，较单用化疗组（20.8个月）提升近11个月，疾病复发、进展或死亡风险降低37%（HR 0.63，p=0.0052）。

图2：纳武利尤单抗联合化疗组对比化疗组的EFS

整体而言，CheckMate-816中，纳武利尤单抗+化疗组的pCR、EFS数据均远远超越对照组，研究取得了圆满成功，也奠定了NSCLC免疫新辅助治疗这一模式的基础。

随着新辅助免疫治疗模式的出现，选择新辅助免疫治疗还是辅助免疫治疗成为临床决策的重点。我们在去年的肺癌高峰论坛中做了一项调查，调查发现半数以上的医生倾向选择新辅助免疫治疗，这主要基于CheckMate-816研究的整体结果，尤其是其高pCR率。此外，新辅助免疫治疗在临床中还有以下特点：1、CheckMate-816与同领域其他研究结果显示，新辅助治疗用药3周期即可取得较好效果，而辅助治疗通常需持续一年；2、新辅助治疗后的患者短期内即可通过病理缓解数据评估疗效，而辅助治疗的疗效评估相对困难；3、新辅助免疫治疗较短的用药时间，也可降低免疫治疗相关不良事件的发生率。

综上，纳武利尤单抗联合化疗用于NSCLC新辅助治疗获批后，为可手术NSCLC带来新的方案选择，并有望成为中国可手术NSCLC的标准治疗。

对于CheckMate-816后续数据的发布，您还有哪些更多的期待？（例如，OS数据等）

吴一龙教授：关于该研究的OS数据分析，成熟的OS结果相对EFS获取难度较大，一方面耗时较长，另一方面OS受后续治疗的影响因素较大。因此目前观点认为，EFS等指标已经足够临床判断是否采用该治疗模式；当然，如果最终能收获阳性的OS结果，也将进一步夯实这一研究成果。

【注：在第一次预设的期中分析时，纳武利尤单抗+化疗治疗的患者在OS方面观察到了令人鼓舞的获益趋势，对比化疗可降低43%死亡风险（HR 0.57）】。

图3：纳武利尤单抗联合化疗组对比化疗组的OS（期中分析结果）

获益人群广泛、不影响手术进行
CA209-8D8为纳武利尤单抗新辅助方案再添新证

在刚刚举行的ESMO IO大会上，由您牵头的一项基于纳武利尤单抗的NSCLC新辅助治疗的II期研究CA209-8D8也作为LBA公布了结果。可否请您为我们简单介绍一下这项研究的开展背景、目的、研究设计？

吴一龙教授：近年来，NSCLC的免疫新辅助治疗是学术界关注的热点。CA209-8D8²研究和CheckMate-816研究几乎同时开展，旨在进一步补充CheckMate-816研究中部分未解答的问题。

首先，在既往的晚期NSCLC治疗研究中观察到，对于PD-L1表达≥50%的患者，免疫治疗联合化疗似乎并未带来额外的生存获益。对于可切除的PD-L1高表达NSCLC患者来说，免疫治疗是否需要联合化疗，仍是一个有待探索的问题。为解答这一问题，CA209-8D8共纳入52名中国II-III期可切除NSCLC患者，分为4个治疗组：

A1：患者PD-L1≥50%，接受纳武利尤单抗单药

A2：患者PD-L1≥50%，接受纳武利尤单抗+化疗

B1：患者PD-L1=1-49%，接受纳武利尤单抗+化疗

B2：患者PD-L1<1%，接受纳武利尤单抗+化疗

其次，CheckMate-816研究中，患者接受新辅助免疫治疗、序贯手术后，辅助治疗阶段治疗方案不包括免疫治疗，而CA209-8D8的患者术后可接受最多12个月的纳武利尤单抗360 mg，Q3W辅助治疗。

最后，CA209-8D8纳入患者的基线特征包括MRD（微小残留病灶），并在治疗各个阶段采集患者血液样本评估MRD，以考察相关生物标志物与新辅助免疫治疗疗效的相关性。研究主要终点为主要病理学缓解（MPR），次要终点包括pCR，ORR与安全性等。

CA209-8D8研究中，纳武利尤单抗+化疗对于不同PD-L1水平表达的患者，疗效分别如何？

吴一龙教授：此次公布的结果显示，对于PD-L1≥50%的患者，纳武利尤单抗单药的MPR率和pCR率均为18.2%，淋巴结降期率为8.7%；纳武利尤单抗联合化疗的MPR率为80%，pCR率为50%，淋巴结降期率为15.2%，两者差距明显。以上数据提示，即便对于PD-L1≥50%的患者，纳武利尤单抗联合化疗用于NSCLC新辅助治疗，在病理缓解方面同样优于单药。

图4：纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗+化疗在PD-L1≥50%患者中的MPR和pCR

而对于PD-L1=1-49%和PD-L1<1%的患者，纳武利尤单抗+化疗的MPR率、pCR率均较高，且两组结果类似：

PD-L1=1-49%的患者：MPR率64.3%，pCR率21.4%；

PD-L1<1%的患者：MPR率54.5%，pCR率27.3%；

此前的CheckMate-816研究也证实，患者无论PD-L1表达（<1%、1-49%或≥50%），均可从纳武利尤单抗+化疗中获益，且PD-L1≥50%的患者获益更多。因此临床中，不同PD-L1表达水平的患者，均可考虑给予纳武利尤单抗+化疗的新辅助治疗方案。

CA209-8D8研究中，患者手术的完成情况如何？新辅助免疫治疗对于手术的进行是否有影响？

吴一龙教授：外科治疗结果方面，研究入组的52名患者中，48人（92.3%）完成了全部3周期的新辅助治疗；近90%（46人）完成了手术，其中45例为R0切除；接受手术的患者中，95.7%采用了微创手术，89.1%采用了肺叶切除术，相较以往局晚期肺癌较多采用开胸和全肺切除术，这一结果十分令人满意。此前CheckMate-816研究报告的手术结局结果提示，以纳武利尤单抗为基础的新辅助治疗不影响手术时机和可行性，也不增加手术难度；此次公布的研究结果也与这一结论相互印证。

图5：新辅助免疫治疗后的手术情况

CA209-8D8研究中，MRD与患者疗效的相关性如何？

吴一龙教授：MRD同样是近年来临床研究的热点之一。研究采用ctDNA（循环肿瘤DNA）检测的方式评估MRD，入组的患者基线MRD阳性比例约89%，经免疫联合化疗后MRD阳性比例降低为34.2%，手术后降为27.6%，下降幅度明显，可见新辅助免疫治疗能与手术有机结合，使疗效最大化。此外，研究结果显示，新辅助治疗后MRD清除的患者pCR率为39.1%，未清除的患者为6.7%，差异具有统计显著性（OR 8.56，p=0.03）；中位随访25.1个月时，新辅助治疗后和术后MRD均为阴性的患者2年EFS率高达86.6%，阳性患者为47.3%（HR 0.20，p=0.02）。这一结果提示，未来在临床中，或许仅需对MRD阳性患者术后继续采用辅助治疗。

总结

基于CheckMate-816的结果，纳武利尤单抗+化疗方案在中国获批后，凭借其在病理缓解、手术结局、无事件生存获益，和临床应用等层面的优势，有望成为国内可手术NSCLC的全新标准治疗。在未来的临床实践中，可进一步关注患者的MRD监测，从而进一步筛选潜在获益人群，真正实现患者的高质量生存。

专家简介

参考文献

1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.

2. Si-Yang Liu, Song Dong, Ri-Qiang Liao, et al. Phase II Study of PD-L1 Expression Guidance on Neoadjuvant Nivolumab With or Without Platinum-doublet Chemotherapy in Resectable NSCLC. 2022 ESMO IO