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近日，复旦大学附属华山医院神经外科周良辅院士团队开展了脑胶质瘤免疫治疗创新研究，提出经脑室内注射（ICV）神经干细胞（NSCs）搭载溶瘤病毒（OV）治疗胶质母细胞瘤（GBM）的新策略，该研究成果发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志。

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研究背景

GBM是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，其临床治疗面临极大挑战。尽管当前标准治疗方案包括手术切除、放疗和替莫唑胺化疗，但患者预后极差，中位生存期仅为12～15个月，5年生存率低于5%。GBM的高度异质性、侵袭性生长特性以及对血脑屏障的破坏能力，导致传统治疗手段效果有限，且复发率极高。

近年来，免疫治疗为GBM患者带来了新的希望，其中OV疗法因其能够选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时激活机体抗肿瘤免疫反应而备受关注。但该治疗方法仍面临三大关键瓶颈：第一，病毒递送效率低，全身给药时病毒难以通过血脑屏障，局部注射则存在分布不均、扩散范围有限的问题。第二，免疫清除快，病毒进入体内后易被中和抗体及免疫系统快速清除。第三，肿瘤浸润性差，病毒难以有效浸润至肿瘤核心及侵袭前沿区域。

基于此，周良辅院士团队创新性地提出利用NSCs作为OV载体，并结合脑室内给药途径，旨在实现病毒在中枢神经系统内的高效、精准递送，同时调控肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答。

研究方法

1.NSCs作为OV载体的可行性

通过体外实验，将NSCs与OV共培养，观察NSCs与OV的活性、特性保持情况及迁移能力。

2.给药环境模拟

研究团队建立了一套体外脑室给药模拟系统，以验证NSCs-OV在血清环境中保持病毒稳定性情况，探究能否有效避免中和抗体的清除作用。

3.动物模型

通过在小鼠体内构建高度模拟人类疾病的原位胶质瘤模型，结合体内成像技术，记录ICV注射NSCs-OV后药物作用部位及停留时间。

4.安全性评估

记录小鼠模型应用NSCs-OV后出现的不良反应，并评估其组织学特征，探究该治疗方法的安全性。

5.机制探索

研究深入探索了疗法重塑肿瘤免疫微环境的分子机制，并利用单细胞测序等技术进行高精度解析。

6.联合治疗策略

团队进一步测试了NSCs-OV与S100A8/A9抑制剂帕喹尼莫德的联合使用方案，以评估其能否产生协同增效的抗肿瘤效应。

研究结果

1.载体可行性

经研究观察证实，NSCs在感染OV后仍能保持其干性特征和迁移能力，且病毒复制未影响其干细胞特性。

2.体外环境模拟

体外脑室给药模拟系统证实，NSCs-OV在血清环境中仍能保持病毒稳定性，有效避免中和抗体的清除作用。

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3.靶向性与安全性

小鼠模型研究发现经ICV注射的NSCs-OV能够快速迁移至肿瘤部位，在24 h内实现广泛分布。与直接注射病毒相比，NSCs-OV组表现出更强的肿瘤靶向性和更持久的病毒滞留效应，有效延长了治疗作用时间。

同时，安全性评估显示，NSCs-OV治疗能够显著降低单纯病毒治疗引起的炎症反应和系统毒性。组织病理学分析表明，NSCs具有保护脑室壁结构完整性的作用，避免了病毒直接暴露引起的室管膜损伤和水肿形成。

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4.免疫微环境重塑

深入探究作用机制表明，NSCs-OV治疗能够显著下调肿瘤微环境中S100A8/A9的表达。单细胞测序分析显示，NSCs-OV治疗后MDSCs比例显著降低，同时CD8+T细胞浸润增加，表明肿瘤免疫微环境从免疫抑制状态向免疫激活状态转变。

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5.联合用药研究

研究还发现NSCs-OV与S100A8/A9抑制剂帕喹尼莫德联用可产生协同增效作用，进一步抑制肿瘤生长并延长生存期。

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研究结论

本研究首次将NSCs载体与ICV给药结合，突破溶瘤病毒在中枢神经系统递送效率低的关键瓶颈。NSCs-OV不仅实现病毒精准投递和长效滞留，还通过调控免疫微环境激活抗肿瘤免疫反应，为胶质母细胞瘤提供了兼具靶向性、安全性及免疫协同效应的创新治疗策略。