慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，主要累及外周血和骨髓。近年来，随着多种作用机制的新型药物不断问世，CLL的治疗得以不断改进和完善。虽然CLL患者生存获得了显著改善，但目前仍存在许多未满足的临床需求，患者面临缓解欠佳、耐药、毒性、停药、疾病进展等挑战，亟需探索更多新型药物联合方案为CLL提供新的治疗策略使更多患者获益。

奥妥珠单抗是新一代抗CD20单克隆抗体，已于2021年6月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。奥妥珠单抗的出现，极大地鼓舞了多种新型药物组合在CLL领域的探索，以奥妥珠单抗为基础的联合治疗已成为国内外指南推荐的优选治疗方案，给CLL患者带来了新的治疗选择。在世界慢淋日（9月1日）即将到来之际，医脉通特邀江苏省人民医院李建勇教授、中国医学科学院血液病医院邱录贵教授接受采访，分享CLL的治疗现状以及奥妥珠单抗的应用前景。

奥妥珠单抗助力深度缓解，有限疗程模式开辟CLL治疗新思路

医脉通：随着新型靶向药物的不断出现和免疫治疗的高速发展，CLL治疗进入个体化靶向时代，能否请您谈谈当前CLL治疗有哪些尚未满足的临床需求？

邱录贵教授：CLL是西方国家最常见的白血病类型，疾病进展缓慢，患者生存期较长、数量庞大。CLL治疗最初以化疗为主，CD20单抗利妥昔单抗的加入开启了免疫化疗之路，而后BTK抑制剂、PI3Kδ抑制剂和BCL2抑制剂相继问世，CLL治疗进入靶向治疗时代。新药的不断出现显著改善了患者生存预后，甚至接近非CLL患者寿命水平，达到统计学上的“治愈”。但CLL治疗仍存局限性，亟需探索新的治疗策略。

以BTK抑制剂为代表的小分子靶向药物在CLL中应用广泛，口服用药方式便利，一线治疗总缓解率高达90%以上，但深度缓解率有限，RESONATE-2研究8年随访结果¹显示，伊布替尼单药治疗7年时完全缓解率仅为34%，因此患者往往需要长期治疗。长期治疗加重了患者经济负担、患者依从性较差，且可能导致耐药相关突变，易致侵袭性转化和疾病进展。同时，一代BTK抑制剂由于脱靶效应可能引起出血、房颤、高血压等不良事件，随着新型BTK抑制剂选择性提高，脱靶效应引起的不良反应发生率有所下降，但长期应用仍可能引起非预期相关毒性，导致患者停药和中止治疗，停药后疾病进展/复发。此外，研究显示BTK抑制剂能够克服11q缺失及IGHV未突变所带来的不良预后，但长期随访仍有部分伴11q缺失和TP53突变等的高危患者预后不良，迫切需要新的治疗方案。

为满足患者临床需求，针对有限疗程治疗的探索正在积极开展中。中国CLL患者相对年轻化，有限疗程治疗给患者带来了深度缓解后停药的希望，后续复发/进展后仍能再次进行治疗获得缓解，通过间歇性治疗有望更好满足患者临床需求。BTK抑制剂联合新型药物的有限疗程治疗模式为CLL治疗提供了新思路。

医脉通：目前CLL一线治疗常使用的小分子靶向药物单药在缓解深度上仍存不足，您认为达到微小残留病（MRD）阴性对患者的预后有哪些影响？MRD驱动下的CLL治疗将在未来发生哪些改变？

李建勇教授：小分子靶向药物单药治疗往往无法停药，当前临床医生和患者的共同希望是在延长生存期的基础上获得生命质量的提高。MRD阴性与更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）密切相关，获得更深程度的缓解有助于改善CLL患者预后。

CLL固定疗程治疗当下有两种模式，一种是基于MRD状态的“drug holiday”策略，如欧盟已批准的伊布替尼联合维奈克拉的固定疗程方案，可能实现长时间停药，改善患者生活质量。一种是MRD驱动下的治疗，以最终实现“治愈”为目的，尽可能延长患者PFS。MRD驱动和非MRD驱动的固定疗程方案探索为实现CLL患者更深缓解和停药带来了更多希望。

我们中心也正在开展MRD驱动下的CLL治疗相关探索，通过靶向药物联合免疫化疗进行有限疗程治疗达到治愈CLL患者的目的。研究旨在探索奥布替尼与奥妥珠单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（FCG）方案治疗初治CLL患者的疗效及安全性，以清除MRD为主要疗效指标，期待能为CLL患者带来更多临床获益。

医脉通：新型CD20单抗奥妥珠单抗在CLL治疗中发挥了出色疗效，能否请您谈谈其创新机制优势，以及在临床中的应用体会？

邱录贵教授：奥妥珠单抗是新型人源化、糖基化修饰的II型CD20单抗，显著降低了免疫原性，使疗效更稳定；糖基化修饰促进了与效应细胞结合，补体依赖的细胞毒作用（CDC）更弱，直接细胞死亡诱导作用（DCD）及抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）/抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）较I型CD20单抗显著增强。CDC效应是利妥昔单抗抗肿瘤的重要途径，然而CLL患者体内较低的补体水平影响了利妥昔单抗的治疗效果。II型CD20单抗奥妥珠单抗则更多通过DCD和ADCC发挥作用，弥补了利妥昔单抗在CLL领域的不足，其疗效在早期临床试验中均得到证实，已在美国获批用于治疗FL和CLL。

奥妥珠单抗的推荐剂量为静脉给予1000mg，在第一周期的第1、8、15天给药可更快达到高靶点饱和。在CLL治疗中，常在第一周期的第1天给药100mg，后根据输注情况在第2天（或第1天继续）给药900mg以提高输注安全性。

多项III期临床试验显示，奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（G-Clb）或氟达拉滨和环磷酰胺（FCG）方案治疗CLL，或联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（G-CHOP）方案治疗FL，均显示出优于利妥昔单抗联合方案的效果。奥妥珠单抗已在西方国家上市近10年，在中国上市也有一周年。奥妥珠单抗联合方案已被NCCN指南等多个权威指南推荐为CLL和FL一线治疗的优选方案，显著提高了患者总缓解率、完全缓解率和深度缓解率，随着其不断应用于中国患者，深度缓解将转化为生存获益，延长患者生存期。

各药联合，更多获益，奥妥珠单抗或成CLL治疗基石

医脉通：中外指南均推荐以奥妥珠单抗为基础的有限疗程联合方案作为CLL患者的首选治疗方案，能否请您解读一下奥妥珠单抗联合方案治疗CLL的相关研究？

李建勇教授：CLL11研究²结果显示，与苯丁酸氮芥单药和利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥（R-Clb）方案相比，G-Clb方案用于CLL一线治疗，患者PFS和OS获益更多，是未伴有不良预后因素的老年患者一线免疫化疗方案的首选推荐。

新药时代奥妥珠单抗联合方案的相关探索更多，如联合化疗与BTK抑制剂方案，FCG联合伊布替尼（iFCG）方案用于初治CLL的研究³发现，在预后良好的年轻患者中iFCG治疗仅3个周期即实现了很高的MRD阴性率，几乎所有患者在研究期间的任何时间达到了骨髓MRD阴性的最佳反应。同时，FCG联合泽布替尼或奥布替尼治疗方案的探索也正在紧锣密鼓地进行中。

此外，奥妥珠单抗与新型药物如BTK抑制剂Acalabrutinib（Acala）和伊布替尼、BCL2抑制剂维奈克拉的各种无化疗联合方案也展示出良好疗效。ELEVATE-TN III期研究5年随访更新结果⁴显示，与Acala单药相比，联合奥妥珠单抗（G-Acala）治疗可给患者带来更多PFS获益。

奥妥珠单抗作为新型CD20单抗在CLL治疗中更具临床优势，其与其它各种药物的联合方案均展现了出色疗效，为CLL患者提供了新的治疗选择。

医脉通：请您谈谈您对奥妥珠单抗在CLL患者中的应用有哪些展望？未来还有哪些值得探索的研究方向？

李建勇教授：化疗常引起感染、出血等不良反应，长期化疗也会增加继发恶性肿瘤风险，在体能状况较好的年轻患者中，奥妥珠单抗联合BTK抑制剂和化疗如iFCG方案通过有限疗程治疗实现了较高的MRD阴性率，且减轻了长期化疗相关毒性，将成为未来重要研究方向。对于伴有TP53异常、染色体复杂核型异常的极高危患者，奥妥珠单抗联合BTK抑制剂和维奈克拉的治疗方案可能使其获益更多。此外，CLL14研究⁵结果显示，固定疗程的奥妥珠单抗联合维奈克拉用于CLL一线治疗，患者生存显著获益，但伴有TP53突变、IGHV未突变的患者预后仍然较差。而G-Acala方案在TP53突变患者中也能实现PFS获益，提供了更优选择。总体而言，奥妥珠单抗或将成为CLL治疗的“基石”药物。

邱录贵教授：奥妥珠单抗已被列入《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》的一线治疗推荐，在CLL的靶向治疗新时代，奥妥珠单抗可通过与化疗、BTK抑制剂、PI3K抑制剂和BCL2抑制剂组成不同的联合方案，将小分子靶向药物单药的长期治疗转换为有限疗程的治疗，助力更多患者更快实现深度缓解。

我们中心目前对于老年及伴有不良预后因素的患者会优先推荐BTK抑制剂治疗，对年轻且不伴有不良预后因素的患者更推荐CD20单抗联合化疗的有限疗程治疗，如利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（FCR）方案可给IGHV突变且无高危细胞遗传学异常的年轻患者带来长期无病生存，奥妥珠单抗较利妥昔单抗疗效更佳，在CLL治疗中也更具应用前景。我们团队前期开展的利妥昔单抗联合方案与靶向药物单药交替应用的“汉堡包”方案研究已完成入组。目前正在进行慢淋刹车试验的新探索，患者接受BTK抑制剂单药诱导治疗一年后联合奥妥珠单抗和化疗治疗，获得完全缓解且骨髓和外周血MRD阴性患者停药。在BTK抑制剂停药后进行免疫化疗以清除残存在外周血中的肿瘤细胞，解除了停药后疾病快速进展/复发的顾虑，可能实现较长时间的缓解，后续复发后仍可再次治疗，使患者获得间歇性“治愈”，希望更多患者能从这种创新性的治疗方法中获益。

李建勇教授

江苏省人民医院浦口慢淋中心

南京医科大学第一附属医院血液科主任、博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省老年医学会血液学分会主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

江苏省医学会血液学分会前任主任委员

南京医学会血液学分会主任委员

中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员

中国免疫学会血液免疫分会常委

邱录贵教授

中国医学科学院血液病医院

主任医师博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库医学主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文500余篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项。

获省部级成果一等奖2项

参考文献

[1]Barr PM, et al. Blood Adv. 2022 Jun 14;6(11):3440-3450.

[2]Goede V, et al. HemaSphere. 2018;2(S1):30.

[3]Jain N, et al. 2022 EHA. Oral S149.

[4]Sharman JP, et al. 2022 ASCO. Abstract 7539.

[5]Al-Sawaf O, et al. 2021 EHA. Abstract S146.