肺部发现结节，会是肺癌吗？

不想做创伤性检查，有其他选择吗？

结节直径＜10mm，要不要手术？

结节如果是良性，手术不就白挨一刀？

近期，顶级学术期刊《The Lancet Digital Health》（影响因子30.8）正式发表了国际首个联合cfDNA甲基化标志物、临床信息和影像学特征的多模态诊断模型——PulmoSeek Plus模型进行肺癌早期诊断的最新研究成果¹，开启肺癌早筛早诊新篇章。

来源：《The Lancet Digital Health》官网

低剂量螺旋CT应用广泛，但诸多短板亟待补齐

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，研究表明肺癌患者的预后与诊断时的疾病分期高度相关，5年总生存率从IA期时的85%降至IV期时的6%。因此，肺癌的早期筛查和精准诊断对提升患者生存率和降低医疗成本至关重要²。

目前，低剂量螺旋CT（LDCT）是国际上公认的肺癌早筛有效手段，可使肺癌死亡率降低20%³。然而，LDCT筛查仍存在一定的局限性，主要包括^4-5：假阳性率较高，可能导致不必要的有创性操作；同时，LDCT虽能客观地体现肺结节的大小、位置等特征，但良恶性的鉴别更多地需要临床医生根据CT影像进行主观判断；此外，放射线的暴露风险依然是LDCT肺癌筛查时需要重点关注的内容之一。

因此，临床亟需新型筛查及精准辅助诊断手段以改善肺癌早筛早诊的现状。

1+1＞2，PulmoSeek Plus诊断敏感性达98%，引领肺癌早诊新时代

2021年，国际首个血浆多基因甲基化肺结节鉴别诊断工具——PulmoSeek研究成果一经发表即获得广泛关注和认可。PulmoSeek模型包含100个甲基化feature，诊断性能优异，为肺癌的早期诊断提供了新的无创手段¹。

为进一步提高PulmoSeek模型诊断性能，基准医疗与广州医科大学附属第一医院何建行、梁文华教授团队等24家中心共同合作，在PulmoSeek基础上，结合CT影像学特征和临床特征进行“升级”，又成功研发出全球首个肺结节“甲基化液体活检+CT影像学AI ”联合诊断模型——PulmoSeek plus，该算法结合了深度学习、人工智能等技术，可实现对肺部影像进行自动化处理和分析¹。

研究团队采用多中心、前瞻性采样、回顾性盲法评估（PRoBE）的研究设计，在中国20个城市的24家医院中纳入了1380例肺部病理确诊有5-30mm肺结节（包括实性结节、部分实性结节和纯磨玻璃结节）的患者。为论证cfDNA甲基化与LDCT影像学特征相结合可发挥1+1>2的效果，研究团队构建了不同的诊断模型，包括基于临床和影像学标志物的良恶性分类模型（CIBM）、基于影像学标志物的肺腺癌浸润分类模型（IBMI）以及PulmoSeek Plus（PulmoSeek模型+CIBM模型，将临床、影像和cfDNA甲基化生物标志物相结合）¹。

图1 CIBM模型、IBMI模型和Pulmoseek Plus模型的构建

• 从5-10mm小结节到早期肺癌诊断面面俱到，高敏感性满足不同场景临床需求

研究结果显示，在合并的541例训练集和验证集中，与PulmoSeek和CIBM模型相比，PulmoSeek Plus模型的综合诊断得到显著提升，AUC值提升5%（PulmoSeek Plus vs CIBM，95% CI 0.022-0.087，P=0.001；PulmoSeek Plus vs. PulmoSeek，0.018-0.083，p=0.002）。

此外，研究发现PulmoSeek Plus模型对不同肺癌病理分期、不同大小/类型结节均表现出优异的诊断性能¹，其中：

√ PulmoSeek Plus模型对早期肺癌（0/I期）的敏感性为0.98（0.96-0.99），诊断性能明显优于CIBM和PulmoSeek模型；同时对II-IV期肺癌的检测敏感性依然优异，为1.00。

√ PulmoSeek Plus模型对不同大小恶性结节的敏感性≥0.98，尤其对于5-10mm不确定肺结节，其诊断敏感性高达0.99（0.96-1.00）。

√ PulmoSeek Plus模型对不同类型恶性结节的敏感性≥0.95，对纯磨玻璃结节、部分实性结节和实性结节的敏感性分别为1.00（0.97-1.00）、1.00（0.98-1.00）、0.95（0.90-0.97）。

图2 CIBM、PulmoSeek、PulmoSeek Plus模型的诊断性能（A-C，依次为训练集、验证集及合并数据集），以及在早期肺癌（D）和小结节中（F）的检测敏感性

• 迭代“三分法”模型，助力临床分类管理肺结节，让临床决策更精准

近年来随着LDCT的普及，肺结节的检出率明显提升，但其特异性较差，导致实际为良性的肺结节进行了不必要的手术切除^1,5,6。因此临床仍需开发新型检测方法以正确识别良性肺结节并减少侵入性手术。

为了兼顾“排阴（rule-out）”和“确阳（rule-in）”的临床需求，研究团队应用PulmoSeek Plus的两个cut-off值将肺结节重新分类成低风险（PulmoSeek Plus评分<0.65）、中风险（0.65≤PulmoSeek Plus评分<0.89）和高风险（PulmoSeek Plus评分≥0.89）。

应用PulmoSeek Plus模型的两个cut-off值辅助临床决策，可使合并数据集中良性结节的不必要侵入性手术减少89％，不确定肺结节组（IPN，5-10mm的小结节）中减少85％¹。

在合并数据集、IPN组中，分别有308/423、88/123个恶性结节被正确分类为高风险组，分别避免了73％、72%的恶性结节被延误治疗¹。

图3 PulmoSeek Plus模型的“三分法”重分类

（A. 合并数据集中肺结节的风险分类及良恶性；B. IPN亚组中不同结节的风险分类及良恶性；C. PulmoSeek Plus模型三分法重分类在合并数据集及IPN亚组中的潜在临床价值）

多模态联合诊断模型PulmoSeek Plus仅需采集10ml外周血及影像CT-DICOM数据即可实现精准辅助诊断⁶，开创国际无创肺结节联合诊断先河。综合上述研究结果可以看出，PulmoSeek Plus可显著提高早期恶性肺结节的检出率，避免良性肺结节的过度诊疗，有利于辅助临床诊疗决策，助力肺癌的早发现、早治疗。

砥砺前行，期待“钟声计划”更多丰硕成果

上述发表在《The Lancet Digital Health》中的重磅研究是“钟声计划”的研究成果之一，2018年9月，由钟南山院士和基准医疗牵头，联合23家重点三甲医院共同启动“钟声计划”——ctDNA甲基化高通量检测用于肺部结节良恶性诊断和监测的临床研究（NCT03651986），旨在综合评价“ctDNA甲基化NGS+临床数据+ CT/LDCT影像学AI”联合诊断方案对肺部结节良恶性鉴别诊断和监测的性能及临床价值。

“钟声计划”已于2021年5月完成全部10571例受试者入组，对这一万余名肺结节患者的3年持续动态随访也将接近尾声。截至2023年6月1日，累计5781例受试者已完成研究出组，仍处于3年随访研究中的受试者为2651例。

此项大规模前瞻性临床试验无疑为我国早期肺癌的精准诊断注入了一剂“强心针”，期待“钟声计划”能够取得更多优异成果，谱写中国肺结节人群良恶性的精准鉴别新篇章，推动肺癌的早诊断和早治疗，以提升肺癌患者的长期生存率。

参考文献：

1. He J, Wang B, Tao J, et al. Accurate classification of pulmonary nodules by a combined model of clinical, imaging, and cell-free DNA methylation biomarkers: a model development and external validation study[J]. Lancet Digit Health, 2023 Aug 9, S2589-7500(23)00125-5.

2. Liang W, Chen Z, Li C, et al. Accurate diagnosis of pulmonary nodules using a noninvasive DNA methylation test[J]. J Clin Invest, 2021 May 17, 131(10):e145973.

3. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med, 2011, 365: 395-409.

4. 中华医学会放射学分会心胸学组. 低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识[J]. 中华放射学杂志, 2015, 49(5): 328-335.

5. Jonas DE, Reuland DS, Reddy SM, et al. Screening for Lung Cancer With Low-Dose Computed Tomography: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force[J]. JAMA, 2021 Mar 9, 325(10): 971-987.

6. 费益检® PulmoSeek™️ Plus-无创液体活检技术联合CT影像学AI，辅助肺结节人群鉴别肺结节良恶性. https://www.anchordx.com/products/rsepiratory-system/data_5.html.