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以免疫检查点抑制剂为主的免疫疗法为癌症治疗带来了革命性的转变。近年来，针对多个靶点的双特异性抗体不断涌现，拉开了免疫双抗治疗时代的序幕。2023年5月8日，齐鲁制药集团自主创新研发的PD-1/CTLA-4组合抗体新药QL1706的I期临床研究结果在国际权威肿瘤学期刊《Journal of Hematology & Oncology》（IF: 23.17）发表，为双免疫治疗用于晚期实体瘤患者提供了新的证据。因此，医脉通特邀此项I期研究的牵头研究者中山大学肿瘤防治中心张力教授，就研究的开展背景、设计思路和结果亮点发表学术观点。

专家简介

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张力教授

• 中山大学肿瘤防治中心大内科主任、博导、二级教授、肺癌首席专家

• 中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

• 广东省医学会临床研究学分会主任委员

• 广东省临床医学会精准医学分会主任委员

1. 近日，QL1706 首次人体大型I期临床研究结果已经在国际肿瘤学期刊《Journal of Hematology & Oncology》发表，在多个实体瘤治疗领域引起了广泛关注。能否请您介绍一下此项研究的背景？

张力教授：PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的双免疫治疗方案相继在晚期黑色素瘤、晚期肺癌等瘤种展现出优异的疗效。因此在单免联合化疗成为标准治疗方案后，双免疫或者双免疫联合化疗治疗方案一直是目前的重要探索方向。但是这种联合治疗方案存在毒性明显增加的挑战，约1/3的人可能发生≥3级的不良反应。因此，探索新型、高效且低毒的双免疫治疗手段成为临床的迫切需求，它既要克服单免疫治疗的有效性不高的问题，又要解决双免疫联合治疗的毒性问题。基于此，齐鲁制药自主创新研发的PD-1/CTLA-4组合抗体新药QL1706应运而生。

QL1706的研发技术不同于其他的双特异性抗体，常规的PD-1/CTLA-4双特异性抗体是一类具有两个不同抗原结合臂的抗体，一个分子可以同时靶向PD-1和CTLA-4两个靶点。而QL1706是由PD-1抗体IgG4和CTLA-4抗体IgG1按照一定的比例组成，是通过创新性的组合抗体技术在单一细胞中同时表达两种抗体分子而生成的组合抗体。为了降低双免疫治疗引起的毒性，QL1706中的CTLA-4抗体成分经过改造，半衰期缩短。因此，QL1706可以在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时，降低CTLA-4抗体的暴露量，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法1。基于临床前的实验数据，我们开展了此项QL1706的I期临床研究，验证QL1706在人体的安全性并观察初步的疗效。

2. 临床试验设计是整个研究成败的可控肇始。作为QL1706 I期临床研究的牵头研究者，您能否为我们介绍一下这项研究的设计思路？

张力教授：QL1706的I期临床研究开创了国内I期临床试验的先河。它作为目前国内第一个超过500例受试者的I期临床试验，采用了创新性的I/II期无缝试验设计。该研究分为I期和Ib期两部分。I期包含剂量递增与扩展部分，运用3+3经典爬坡设计，起始剂量为0.3mg/kg，最高剂量为10 mg/kg，每3周接受1次治疗，目的是确定QL1706的最大耐受剂量（MTD）、Ⅱ期推荐剂量（RP2D）、安全性以及药代动力学（PK）参数和药效学（PD）参数。在Ib期阶段，不同的实体瘤患者按照RP2D每3周一次接受QL1706治疗，主要研究终点是评估QL1706在实体瘤患者的初步疗效，次要终点包括药物的安全性和群体药代动力学1。

3. QL1706此项大型I期临床研究结果对于后续临床研究的开展至关重要。作为QL1706 I期临床研究的牵头研究者，您能否为我们介绍一下这项研究结果有哪些亮点呢？

张力教授：全国41家中心共同参与了QL1706 的I期临床试验，在2020年3月至2021年7月期间，我们共招募了518例受试者，其中I期99例，Ib期419例。该项I期临床试验有两个亮点：第一，QL1706良好的耐受性和安全性得到了保障。在研究中，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）仅为16%，因TRAEs退出试验的患者为5.8%，比例非常低。最常见的TRAE是皮疹、甲状腺功能减退和瘙痒。此外，免疫相关不良事件（irAEs）的发生率为46.1%，其中≥3级irAEs的发生率为8.1%。所以在安全性方面，较好地解决了双免疗法安全性控制不良的问题，达到了研究的初衷。第二，QL1706优秀的疗效得到了确认。综合评估各项数据最终确定RP2D为5 mg/kg。研究中共有468例受试者以5mg/kg QL1706治疗，客观缓解率（ORR）达到16.9%。在非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）和宫颈癌（CC）患者中ORR分别为14%、24.5% 和27.3%。在既往未接受过免疫治疗的NSCLC、NPC、CC患者中，QL1706也显示出优异的疗效，ORR分别为24.2%,、38.7%和28.3%。此外，我们还初步探索了基线PD-L1表达与QL1706疗效关系的分析，结果表明二者之间无明显的相关趋势1。

4. QL1706的Ⅰ期临床研究结果表明QL1706的安全性和耐受性良好，在多种实体瘤患者中表现出良好的抗肿瘤活性。请问您对QL1706未来的研究有怎样的期待？

张力教授：由于该项I期研究中QL1706在NSCLC、NPC、CC等实体瘤中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，我们启动了QL1706联合化疗与PD-1抑制剂联合化疗在PD-L1阴性NSCLC的III期头对头临床试验2。此外，我们还启动了QL1706联合化疗加或不加贝伐珠单抗治疗宫颈癌的III期临床试验3，并且正在与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）讨论开展鼻咽癌的III期临床试验。我们将这一系列研究命名为“北斗研究-DUBHE”。在中国传统文化中，北斗星被视为指引方向的明星，这象征着QL1706研究在双特异性抗体研究领域中具有“北斗星”般的地位，其研究设计也代表着先进的方向。目前，北斗研究-DUBHE中的肺癌III期临床试验被2023年ASCO选中，并以Poster的形式在会议上展示，届时欢迎大家前往现场或在线观看该项临床试验设计和入组情况。