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急性髓系白血病（AML）是一种异质性疾病，这种异质性体现在形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学等方面，甚至体现于AML患者对治疗的反应和远期预后。FMS相关酪氨酸激酶3（FLT3）突变是AML成人患者初诊时的常见突变，随着年龄增长，突变率下降至15%-30%。约3/4的FLT3突变是内部串联重复（FLT3-ITD），其余突变是发生于酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）的点突变。与FLT3野生型AML相比，伴FLT3-ITD突变的AML患者预后较差。FLT3-ITD等位基因（AR）比例高（AR≥0.5）以及不伴NPM1突变的患者预后更差。

Midostaurin是第一代I型多靶点激酶抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变均具有抑制活性。在对比安慰剂的随机3期关键CALGB 10603（RATIFY）试验中，18-59岁初诊伴FLT3突变AML患者在接受midostaurin联合强化化疗序贯1年midostaurin维持治疗后，总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）有显著改善。基于该试验，Midostaurin已获FDA和EMA批准。由此，有研究者开展了大型单臂2期临床研究—AMLSG 16-10试验（NCT01477606），评估了midostaurin联合强化化疗在初诊伴FLT3-ITD突变的年轻和老年AML患者中的疗效和安全性。

研究方法

AMLSG 16-10试验的纳入条件：年龄为18-70岁；伴FLT3-ITD突变的初诊AML；患者能够接受强化化疗。其中初诊AML包括新发AML、继发于髓系肿瘤的继发性AML和治疗相关AML，而急性早幼粒细胞白血病和核心结合因子相关（CBF）AML不符合纳入条件。该试验有两个对照组，第一个对照组来自于先前的5项AMLSG试验，该历史对照队列由415例初诊伴FLT3-ITD突变的18-70岁AML患者组成；第二个对照组来自RATIFY试验安慰剂组的273例患者。AMLSG 16-10试验的主要终点为无事件生存期（EFS），关键次要终点为总生存期（OS）。

研究结果

患者基线特征

2012年6月至2018年2月，AMLSG 16-10试验共纳入451例患者，其中440例可评估；855例患者的数据用于疗效终点的分析，其中AMLSG 16-10试验440例以及AMLSG历史对照415例。199例（45%）患者首次完全缓解/伴血液学不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）后接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），其中年轻（18-59）和老年（60-70）组分别有150例（48%）和49例（38%）。＞55岁的大部分患者接受了低强度预处理方案。83例患者接受了大剂量阿糖胞苷的巩固治疗。在接受midostaurin维持治疗的163例患者中，128例在allo-HSCT后开始，35例在大剂量阿糖胞苷巩固后开始。患者的基线特征具体如表1。

表1 AMLSG 16-10和AMLSG历史对照组患者的基线特征

疗效和安全性分析结果

AMLSG 16-10试验和AMLSG历史对照组的中位随访时间分别为40.4和76.3个月。AMLSG 16-10试验的2年EFS率和2年OS率分别为41%（95%CI，0.36-0.46）和55%（95%CI，0.50-0.60），而AMLSG历史对照组的2年EFS率和2年OS率分别为21%（95%CI，0.17-0.25）和38%（95%CI，0.33-0.43）。具体的EFS和OS结果如表2。

表2 AMLSG 16-10和AMLSG历史对照组的疗效结果

在多变量分析中，与AMLSG历史对照组相比，AMLSG 16-10试验的年轻（18-59）和老年（60-70）患者的EFS均显著改善（年轻，HR=0.59，P<0.001；老年，HR=0.42，P<0.001；整体，HR=0.55，P<0.001）。在midostaurin治疗背景下，NPM1突变是有利的预后因素（HR，0.48；P<0.001），年龄大（10年增加的HR，1.02；P＜0.001）和白细胞计数高（HR,10倍增加1.21;P=0.011）是显著的不利因素；FLT3-ITD AR≥0.5的患者的事件发生率趋势更高（HR，1.21；P=0.052）。此外，与历史对照组相比，AMLSG 16-10组患者的OS也显著获益（HR，0.56；P<0.001），且在年轻和老年患者中同样显著。EFS和OS多变量分析结果如表3。

表3 AMLSG16-10试验和AMLSG历史对照组EFS和OS的多因素分析结果

在allo-HSCT作为时间依赖性协变量的敏感性分析中，midostaurin的疗效仍显著。对于安全性结果，强化化疗联合midostaurin在年轻成人和老年患者中也是安全的。

研究结论

该试验结果为先前关键的RATIFY研究提供了重要的验证性数据支持，此外该研究表明midostaurin在伴FLT3-ITD突变AML老年患者中也有很好的疗效和良好的安全性。尽管该试验显著改善了伴FLT3-ITD突变AML患者的疗效，但仍只有50%年轻和30%的老年患者能够达到长期生存，所以未来还需要进一步阐明伴FLT3-ITD突变AML患者的原发性和继发性耐药机制，为此类患者人群带来更好的治疗选择。

参考文献：

Hartmut Do€hner, Daniela Weber, Julia Krzykalla, Walter Fiedler，et al. Midostaurin plus intensive chemotherapy for younger and older patients with AML and FLT3 internal tandem duplications. Blood Adv 2022; 6 (18): 5345–5355. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007223.