[[[expert-person]]]

前言

2022年12月9-11日，由中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会主办的第二十九届全国泌尿外科学术会议（CUA 2022）在线上召开。本届CUA大会秉承传承发展的理念，聚焦泌尿外科学领域的发展前沿和最新进展，充分展示泌尿外科学研究和临床诊疗的新动态、新理念、新技术。值此之际，医脉通特邀山东省立医院的丁森泰教授为我们分享泌尿系肿瘤的诊治现状及发展前景。

微信图片_20221210120052.png

医脉通：在尿路上皮癌中，HER2表达与危险分级及不良预后密切相关，请您谈谈HER2过度表达的患者有哪些疾病特征？临床中如何更好地识别这类患者？

丁森泰教授：

人类表皮生长因子受体2（Human epidemic growth factor receptor 2，HER2）是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，又称为CD340和ERBB2。近年来，HER2基因已成为肿瘤研究和治疗领域中一个较为成熟的重要靶点，其靶向药物——抗体偶联药物（ADC）突破了乳腺癌的治疗格局，取得了不俗成就。但由于前期积累的研究数据较少，HER2基因近几年才成为了泌尿系肿瘤领域靶向研究的一大热点。过去泌尿系肿瘤患者的HER2检测没有统一标准，通常参考乳腺癌、胃癌的免疫组织化学染色法（简称免疫组化）的检测流程和判读标准，因此不同临床中心尿路上皮癌HER2表达水平的判读存在相当大的差异。直到去年年底，《中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识》的出现打破了这一困境，我国尿路上皮癌的HER2检测标准自此达成统一。本次我参选CUA书面交流环节的研究《HER2在尿路上皮癌的表达水平及临床意义》就基于这一专家共识完成，因此数据质量较好，国内认可度较高。尿路上皮癌患者的HER2阳性表达率既往存在很大争议，文献报道为7%至70%不等，而依据我国最新的专家共识，我们中心较早完成了HER2检测的研究工作，数据显示尿路上皮癌患者的HER2表达阳性率达到了60%左右，提示多数尿路上皮癌患者能够使用这一基因靶点来进行针对性的治疗。

胃癌和乳腺癌的研究证实，HER2表达与危险分级及不良预后密切相关，HER2过度表达的患者肿瘤恶性程度和预后更差。在尿路上皮癌领域，基于国内外大样本研究的数据分析，HER2基因与肿瘤分期分级的关系虽不似乳腺癌中正相关性显著，但也存在关联，HER2阳性的尿路上皮癌患者的恶性程度高且预后差，这一点值得我们重视。所以我们在进行免疫组化检测时，尤其需要关注高度恶性的尿路上皮癌患者，这也存在两方面的考虑：一方面HER2过度表达与肿瘤的恶性程度（尤其和高度恶性）相关，提示这类患者的预后可能更差；另一方面，当出现HER2阳性表达的时候，我们就能及时对这类患者开展针对性的、具有良好的抗肿瘤活性和安全性的ADC药物治疗，使这部分患者获得明显的临床获益。

医脉通：近年来，靶免联合治疗开启了肾癌治疗新纪元，各类治疗方案迭代更新，在为患者选择合适的治疗方案时，您认为临床医生需要考虑哪些因素？

丁森泰教授：

理念是行动的先导，肾癌的治疗尤其如此，因此我们临床医生有必要坚持“实事求是”的思维方式，立足临床实际和病人自身情况，坚持理论联系实际来制定治疗方案。举个例子，指南是指导临床诊疗工作的基石，临床上肾癌的国外指南通常参考的是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲泌尿外科学会（EAU）指南，对于晚期肾癌的治疗都是推荐靶向治疗联合免疫治疗作为最优选的一线治疗。但在我国发布的中华医学会泌尿外科学分会（CUA）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，对于中、高危肾癌的患者建议靶向联合免疫治疗，但低危的晚期肾癌患者单用一线靶向药物或者靶免联合治疗均可，这一点国内外指南的不同，原因是我国肾癌指南在制定时除了考虑药物的疗效和安全性，还进一步考虑了药物在中国应用的可及性，简单来讲就是这个药物中国是否能买到？患者是否能够负担起它的经济成本？以及它是否有中文说明书、进入我国医保？

所以我们临床医生和患者商议治疗方案时，需要实事求是地向患者说明情况：首先，源于国家对肿瘤患者的关爱，靶向治疗药物已纳入我国医保，选择靶向治疗的经济负担较小，但是肾癌的免疫治疗目前还不能报销，属于自费药物，选用靶免联合治疗会造成额外的经济负担；其次，基于国内外的指南推荐，靶免联合治疗的疗效更好，但低危的肾癌患者单用靶向治疗也能获得较好的临床获益。目前大部分患者因为经济原因还是会选择医保能够报销的靶向治疗，但随着中国承担的几项大型肾癌靶免联合临床试验的基本结束，免疫治疗药物或将在中文说明书和医保的报销方面有更大的进步和提升，我相信这个局面会在未来得到进一步优化。

医脉通：我们关注到您参与的《替雷利珠单抗联合顺铂与吉西他滨新辅助治疗cT2-T4aN0M0膀胱尿路上皮癌患者的多中心临床研究》将于本届CUA大会上披露，请您分享一下替雷利珠单抗在泌尿系肿瘤中的应用现状和发展前景？

丁森泰教授：

以替雷利珠单抗为代表的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂是目前国内泌尿系肿瘤领域的一大研发热点。尿路上皮癌的发病率、复发率和转移率较高导致晚期尿路上皮癌患者较多，既往以铂类为主的化疗是这类患者除手术以外的唯一选项，而化疗副作用较大，部分患者无法接受或耐受治疗，往往预后较差。近几年来PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的横空出世，给晚期尿路上皮癌患者提供了更多更好的治疗选择，甚至在两年前就已成为了一些无法耐受化疗的患者的一线治疗方案。通过临床实践，我们也发现抗PD-1治疗的疗效可观，而本届CUA年会上公布的这一多中心临床研究进一步支持了抗PD-1治疗的卓越性，在膀胱癌根治术前接受替雷利珠单抗联合化疗（新辅助治疗）的膀胱尿路上皮癌患者中，约半数患者的肿瘤明显缩小。

替雷利珠单抗为何如此备受瞩目？我认为这与它本身的巨大优势有关。首先，替雷利珠单抗是中国首个自主研发的用于泌尿系肿瘤的PD-1免疫检查点抑制剂，它的研发工作始终围绕中国人群进行，不存在种族差异，且前期研究疗效及安全性数据较好；其次，替雷利珠单抗的可及性好，它也是首个在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-1/PD-L1单抗且纳入了医保报销范围。基于上诉两点，替雷利珠单抗进入临床后得到了广泛应用，许多患者也因此受益。作为一个中国原研免疫治疗药物的优秀代表，我相信替雷利珠单抗不仅是在这次CUA年会披露的新辅助治疗中，还将在辅助治疗、晚期尿路上皮癌单药治疗以及联合治疗中展露风采。未来替雷利珠单抗将在尿路上皮癌治疗的各个阶段发挥其独特作用，让我们拭目以待！