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导读

2022年7月，美国肝病研究学会（AASLD）发布了药物性肝损伤（DILI）的管理指南，本文主要整理了其中有关DILI管理的建议。

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特异质型DILI的管理

1. 大多数成人和儿童特异质型DILI患者表现为急性肝损伤表型，可能有症状，也可能无症状，但通常在发病后6个月内消退，80%无长期后遗症。

2. 在登记研究中，10%的特异质型DILI患者存在不良肝脏结局风险，包括急性肝衰竭（ALF）、肝移植和发病后6个月内死亡。

3. 由于特异质型DILI相关ALF自发存活的可能性较低，仅为25%，建议将这些患者早期转移至肝移植中心。

4. 在10%-20%的DILI患者中观察到持续超过6-12个月的慢性肝损伤，在胆汁淤积型DILI患者中慢性肝损伤可能更常见。

5. 不良结局风险增加的个体包括就诊时胆红素和国际标准化比值（INR）较高、血清白蛋白较低的DILI患者，肝活检显示重度坏死和纤维化的患者，以及有合并症和既存肝病的患者。

6. 停用可疑药物以及支持性治疗（止吐药、止痒药和补液）是特异质型DILI的主要管理方法。

7. 短疗程静脉注射N-乙酰半胱氨酸（NAC）可能对住院的成人DILI相关ALF患者有益，但不推荐将该疗法用于儿童。

8. 皮质类固醇给药1-3个月可能对特定的特异质型DILI患者有益，包括存在严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）和肝活检显示自身免疫特征的患者。但由于缺乏对照临床试验，最佳剂量和持续时间尚不清楚。

9. 熊去氧胆酸不是DILI患者的既定治疗方法，但推测给药是安全的。

10. 去纤苷是一种促进纤溶的药物，获批用于接受造血细胞移植的成人和儿童中度至重度肝窦阻塞综合征（SOS）患者。

11. 对于严重或危及生命的情况，除非预期获益较高，否则一般应避免再次使用可疑药物。

对乙酰氨基酚（APAP）用药过量的管理

12. APAP是一种剂量依赖性肝毒性药物，当在24 h内摄入超过4 g或在数天内过量摄入时，可导致急性中心周围肝损伤。

13. APAP过量是美国成人ALF的主要原因。

14. APAP肝毒性的诊断依赖于过量摄入APAP的病史、单个时间点摄入后检测到血清APAP水平升高，以及排除急性肝细胞损伤的竞争性原因。

15. 所有在单个时间点APAP过量摄入后4 h内就诊的患者均应给予洗胃和活性炭。

16. 如果在摄入后12 h内静脉注射或口服NAC，可几乎完全预防肝损伤，但也推荐将其用于就诊较晚的患者。

17. APAP相关ALF的预后与脑病、凝血功能障碍和酸中毒的程度有关。

临床实践中DILI的早期检测

18. 早期检测DILI的最佳方法是教育患者向其医生报告不良症状，同时对某些高风险药物[如免疫检查点抑制剂（ICI）、异烟肼和甲氨蝶呤]进行前瞻性临床和实验室监测。

19. 鼓励所有执业医师通过以下MedWatch系统向FDA报告疑似DILI病例：https://www.fda.gov/safety/medwatch。

20. 使用异烟肼等药物可观察到血清肝酶一过性升高，但即使继续给药，这种情况仍具有自限性，推测是由于代谢和免疫适应所致。

21. FDA和LiverTox网站内含药物肝毒性信息的丰富资源，并提供可在线访问的信息性相关文件和监测建议，包括药物标签和药品说明书。

22. 根据现有的背景信息，对于肝毒性监测的建议存在很大差异。通常，必须应用常识和/或咨询专家。

23. 建议监测异烟肼肝毒性，包括教育患者报告提示肝炎的新症状。每月实验室监测尚未被证实可降低临床显著肝损伤的发生率，并可能导致许多患者提前停止治疗。然而，许多专业协会建议对高危个体进行基线和治疗期间实验室监测。

24. 建议将每年测量一次肝弹性成像作为一种监测甲氨蝶呤等药物（这些药物倾向于引起无症状性纤维化）肝毒性的非侵入性方法，但此法可能不适用于大多数其他引起DILI的药物。

25. 建议对所有开始他汀类药物治疗的患者进行给药前肝脏生化检查。但不建议对肝脏生化进行常规治疗期间监测，因为肝毒性风险较低，包括肝病患者。

26. 已知患有代偿性慢性肝病和肝硬化的患者可以并且应该根据临床指征接受他汀类药物治疗。然而，失代偿性肝硬化患者应根据风险与获益的评估个体化使用他汀类药物。

27. 给药前和治疗期间实验室监测是接受ICI的肿瘤患者的标准护理，应根据肝损伤的严重程度采取一系列步骤暂停给药、增加实验室监测和使用皮质类固醇。

参考文献：Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD Practice Guidance on Drug, Herbal and Dietary Supplement Induced Liver Injury[J]. Hepatology. 2022 Jul 27. doi: 10.1002/hep.32689.