医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

2022年第64届美国血液学会（ASH）年会将于2022年12月10-13日在美国新奥尔良举行。作为全世界规模最大、权威性最高的血液学学术盛会之一，ASH年会每年都会汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床研究数据。值此会议之际，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授结合骨髓增生异常综合征（MDS）的诊疗现状，共同探讨本次ASH会议中MDS的新药研究进展。

马军教授：MDS是一组恶性克隆性造血干细胞疾病，向髓系白血病转化风险较高，MDS异质性强，呈现慢性病程，异基因造血干细胞移植是目前治愈MDS的唯一方法，但仅适用于少数患者。高危MDS患者的治疗选择有限，首选去甲基化药物（HMA）治疗，但整体疗效并不理想，完全缓解率通常低于20%，且缓解持续时间短，而且HMA治疗失败患者的预后极差，中位总生存期仅为4-6个月^1,2。因此，针对高危MDS患者的药物研发至关重要。

目前MDS的治疗探索以HMA联合靶向药物方案为主，如阿扎胞苷联合维奈克拉、阿扎胞苷联合TIM3单抗（Sabatolimab）、阿扎胞苷联合CD47单抗（Magrolimab）等，而针对HMA治疗失败MDS的新药研发却很少。

随着二代测序的进步，人们对于MDS发病机制的探索和认识愈加深入，在今年的ASH大会上也传来了新药研发的好消息。靶向CXCR1和CXCR2（CXCR1/2）趋化因子受体的口服双重变构抑制剂SX-682治疗HMA治疗失败MDS患者的1期研究初步结果显示，生物有效口服剂量200mg BID组的总缓解率为50%，耐受性良好。该研究的最新研究成果在ASH大会上进行口头报告，同时其针对低危和高危MDS患者（包括HMA初治患者）的扩展队列研究也正在进行中，研究结果非常令人期待。

摘要855：First-in-Class CXCR1/2抑制剂SX-682治疗HMA治疗失败MDS患者的1期研究结果³

SX-682是一种口服的CXCR1/2抑制剂，在MDS和急性髓系白血病（AML）中，CXCR1/2信号通路参与了免疫抑制性髓系抑制细胞（MDSCs）的募集和致病性白血病干细胞（LSCs）的自分泌增加。CXCR2过表达可预测MDS中的输血依赖性。CXCR2抑制剂在体外可降低白血病细胞系和原发性MDS/AML患者样本的增殖，并在体内AML动物模型中破坏白血病细胞生长。CXCR2还参与中性粒细胞从骨髓中溢出，因此绝对中性粒细胞计数（ANC）可作为SX-682抑制CXCR1/2的药效学（PD）标志物。在骨髓正常的患者中，每日两次（BID）25-400mg剂量的SX-682可降低ANC，在>150mg BID时可获得最大的ANC降低（基线的-66%）。剂量保持后ANC迅速（24小时）恢复正常。这项由NHLBI资助的试验（HL142389、NCT04245397）探讨了SX-682单药在HMA治疗失败的MDS患者中的安全性和有效性。

研究方法

这项1期剂量递增/扩展研究纳入了HMA治疗失败MDS患者，包含五个队列，患者接受25-400mg BID剂量的SX-682，连续28天为一周期，共6个周期，获得缓解的患者继续治疗。在第1、3和6周期结束时以及此后的每三个周期，根据IWG标准（Cheson2006）进行疗效评估。

研究结果

17例MDS患者接受了SX-682治疗（中位既往治疗线数为1；范围1-4；见下表）。所有患者均为输血依赖型且既往HMA治疗失败，24%的患者既往来那度胺治疗失败。

药效学标志物ANC（ANC PD）与基线相比表现出剂量依赖性降低（ΔANC），在200mg和400mg剂量组中趋于稳定（见下表）。开始使用SX-682后，骨髓MDSCs和LSCs减少。

SX-682耐受性良好，最大耐受剂量未达到，未观察到患者因不良事件停止治疗。治疗中出现的≥3级不良事件在200mg和400mg剂量组中最常见，与中性粒细胞相关的不良事件跟与SX-682相关的不良事件一致。停止给药后对中性粒细胞的影响可逆转。

总缓解率（ORR）呈剂量依赖性增加，从25mg BID组的0%增加到200mg BID组的50%，与观察到的临床获益一致（如下图）。5例应答者中有4例具有突变基因（MG），涉及剪接因子（60%应答者；SF3B1、SRSF2）和/或表观遗传调控（60%应答者；TET2、ASXL1、IDH2）。

在所有剂量队列中，17例患者中有8例（47%）在开始使用SX-682后骨髓原始细胞减少（如下图）。200mg剂量组原始细胞减少最快和最多，6例患者中有2例（33%）达到骨髓完全缓解（mCR）。3例患者达到血液学改善（HI），其中1例患者有持久的接近CR的反应（SX-682>500天），包括三系HI（血红蛋白>10g/dL）和输血独立性超过4个月（患者在开始SX-682治疗前的7周内按需进行了16次输血）。基于ANC PD、ORR和骨髓原始细胞反应，选择200mg BID剂量用于试验的扩展阶段。

研究结论

SX-682是一种治疗HMA失败MDS的新型疗法，对LSCs和MDSCs具有双重活性。SX-682具有良好的耐受性和令人鼓舞的疗效，生物有效口服剂量选择为200mg BID。低危和高危MDS患者的扩展队列研究正在进行中，另外还纳入了HMA初治患者。

参考来源：

[1] Zeidan A M , Sekeres M , Garcia-Manero G , et al. Comparison of risk stratification tools in predicting outcomes of patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azanucleosides[J]. Leukemia 2016; 30 (3): 649-657.

[2] Prebet T, Gore SD, Esterni B, Gardin C, Itzykson R, Thepot S, et al. Outcome of High-Risk Myelodysplastic Syndrome After Azacitidine Treatment Failure[J]. JCO (2011) 29(24):3322–7.

[3] David A. Sallman, Amy E. DeZern, Arlene A. Gayle, et al. Phase 1 Results of the First-in-Class CXCR1/2 Inhibitor SX-682 in Patients with Hypomethylating Agent Failure Myelodysplastic Syndromes. 2022 ASH. Abstract#855.

“ASH军之鉴”栏目

2022年第64届ASH年会将于12月10日~13日在美国新奥尔良以线下线上相结合的方式隆重召开。相比前两届，本届ASH有多位学者将在美国现场展示中国风采，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授共同推出“ASH军之鉴”，马军教授将在ASH现场，带来一线的中国专家口头报告速递、创新药物研究解读、临床研究热点讨论、ASH年度进展盘点等，全方位带您鉴赏ASH学术盛宴。