作者：Lai JM
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原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（non small cell lungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）两大类，其中NSCLC约占80%～85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，其余为SCLC。本文主要从原发性肺癌的危险因素、临床表现、肿瘤标记物、基因检测、治疗原则、放射治疗、药物治疗、随访等结合国内肺癌相关指南进行总结。

肺癌的危险因素

吸烟：吸烟可显著增加肺癌的发病风险，吸烟人群的肺癌发病及死亡风险高于不吸烟人群，既往吸烟人群的肺癌发病和死亡风险亦显著升高，同时，吸烟剂量和肺癌发病风险呈线性正相关趋势。

二手烟或环境油烟吸入史：二手烟暴露显著增加肺癌发生风险，炒炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤或癌变。

职业致癌物质暴露史：长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。

个人肿瘤史：罹患其他恶性肿瘤者可能携带异常基因突变，基因突变可增加肺癌的发病风险。

直系亲属肺癌家族史：一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高。

慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺结核和肺纤维化等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人群。

临床表现

原发肿瘤本身引起的症状：常见症状有咳嗽及咯血。咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状；肺癌患者大约有 25%～40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。咯血是最具有提示性的肺癌症状。

原发肿瘤侵犯邻近器官引起的症状：原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构。包括：胸腔积液、声音嘶哑、膈神经麻痹、吞咽困难、上腔静脉阻塞综合征、心包积液、Pancoast 综合征等。

肿瘤远处转移引起的症状：最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状；骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。

肺癌的肺外表现：副肿瘤综合征可见于大约 10%～20%的肺癌患者，常见于小细胞肺癌，如高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。

肿瘤标志物

肺恶性肿瘤肿瘤标记物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、细胞角蛋白19片段（cytokeratinfragment，CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinomaantigen，SCCAg）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）。

NSCLC

1. CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于诊断NSCLC。

2. CEA在肺腺癌和大细胞肺癌中升高最为明显，且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。

3. SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度。

SCLC

1. NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。

2. NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，当组织学结果无法确诊时，NSE可以辅助支持SCLC的诊断。

3. ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物，且与SCLC分期呈正相关，有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。

基因检测

1. 肺癌相关突变基因：NSCLC推荐检测必检基因为EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600E和MET14外显子跳跃突变，扩展基因为包括MET扩增或过表达、HER2、KRAS、NTRK等。对于EGFR-TKI耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药EGFRT790M检测。对于无法获取组织的患者，可用ctDNA行EGFRT 790M检测。

2. 免疫表达情况：PD-L1表达情况可发现可能对免疫治疗有效的患者，肿瘤突变负荷（TMB）是预测免疫治疗效果的又一标志物。

分期治疗原则

NSCLC

1. I期：根治性外科手术切除（肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清扫术）为主。

2. Ⅱ期：根治性外科手术切除（肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清扫术）+术后辅助化疗为主。

3. Ⅲ期：ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除。对于可切除者，治疗模式为以外科为主的综合治疗；对于不可切除者，治疗以根治性同步放化疗为主。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC，治疗以根治性同步放化疗为主要治疗模式。

4. Ⅳ期：在明确病理类型（鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌）和驱动基因突变状态并进行ECOG PS评分的基础上，选择适合患者的全身治疗方案。

SCLC

1. 局限期：T1～2N0，以手术+辅助化疗为主。超过T1~2N0，化疗同步胸部放疗为标准治疗。

2. 广泛期：采取化疗为主的综合治疗。

放射治疗

NSCLC

1. I期NSCLC患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时，大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段，推荐SBRT（生物效应剂量≥100Gy）。

2. 接受手术治疗的NSCLC患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2期），除了常规接受术后辅助化疗外，可加用术后放疗，可采用先化疗后序贯放疗的顺序。

3. 对于因身体原因不能接受手术的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗或调强放疗，结合同步化疗。

4. 对于有广泛转移的Ⅳ期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。

SCLC

1. 放化疗综合治疗是局限期SCLC的标准治疗。局限期患者建议初始治疗就行同步化放疗或先行2个周期诱导化疗后行同步化放疗。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。

2. 对于广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期。

3. 对于获得完全缓解、部分缓解的局限期SCLC，推荐预防性脑照射（PCI）。

药物治疗

NSCLC

1. 术后辅助：完全切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC，推荐含铂双药方案术后辅助化疗4个周期。一般在术后4～6周开始，最晚建议不超过手术后3个月。

2. 新辅助：对可切除的Ⅲ期NSCLC可选择含铂双药，2～3个周期的术前新辅助化疗。手术一般在化疗结束后2～4周进行。

3. 不能手术切除：

(1) 推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。

(2) 同步治疗推荐化疗药物为依托泊苷、培美曲塞、紫杉醇或多西他赛联合铂类。

(3) 序贯治疗化疗药物为顺铂+依托泊苷、顺铂+紫杉醇、顺铂+多西他赛、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞NSCLC）。

(4) 同步放化疗后未出现疾病进展且不可根治性切除的Ⅲ期NSCLC患者可考虑序贯度伐利尤单抗治疗1年。

4. 晚期：

(1) 对于驱动基因阴性的患者，含铂两药方案是标准的一线化疗方案。

对于非鳞癌患者可以在化疗基础上联合抗血管治疗，如贝伐珠单抗或血管内皮抑制素；化疗联合PD-1抑制剂，如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗等联合培美曲塞为基础的含铂两药化疗。

SCLC

1. 局限期：

(1) T1～2N0，肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术，术后辅助化疗。

(2) 超过T1～2N0局限期推荐放、化疗为主的综合治疗。

(3) 化疗方案推荐依托泊苷联合顺铂（EP）或依托泊苷联合卡铂(EC)方案。

2. 广泛期

(1) 化疗或在化疗（EP或EC方案）基础上联合免疫治疗，如PD-L1单抗等为主的综合治疗。化疗方案推荐EP、EC、伊立替康联合顺铂（IP）、伊立替康联合卡铂（IC）或依托泊苷联合洛铂（EL）方案。

(2) 有局部症状或伴脑转移者推荐在化疗基础上联合放疗或其他局部治疗方法。

(3) 二线治疗方案：一线化疗后6个月内复发或进展者可选择拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、长春瑞滨、替莫唑胺或紫杉醇等药物治疗；6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。三线治疗方案可选择安罗替尼或参加临床试验。

化疗原则

1. KPS<60或ECOG>2的肺癌患者不宜进行化疗，对于SCLC患者可适当放宽。

2. 白细胞＜3.0×109/L，中性粒细胞＜1.5×109/L、血小板＜100×109/L，红细胞＜2×1012/L、血红蛋白＜80g/L的肺癌患者原则上不宜化疗。

3. 严重肝、肾功能异常，和/或实验室指标严重异常，或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者原则上不宜化疗。

4. 在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案：治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者，应当停止原方案，酌情选用其他方案；化疗不良反应达3～4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时须调整治疗方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时须调整治疗方案。

随访

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