作为一种革命性治疗手段，CAR-T疗法的疗效优异、安全性可控，但其既往在血液肿瘤领域获批适应症通常为三线及以上的后线治疗，近期多项研究正在探索其用于前线治疗的潜在优势，基于ZUMA-7研究结果，2023年6月21日国家药监局正式批准阿基仑赛大B细胞淋巴瘤（LBCL）二线适应症，使其成为国内首款获批用于该适应症的CAR-T细胞产品。本文特邀北京协和医院张薇教授解读CAR-T疗法的治疗时机选择，以飨读者。

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二线LBCL治疗困境难解，CAR-T疗法受权威指南青睐

LBCL是国内最常见的淋巴瘤亚型，虽然免疫化疗模式的应用显著提高了治愈率，但仍有近40%的LBCL患者对一线标准免疫化疗方案（R-CHOP/DA-EPOCH-R）难治或在获得缓解后复发。传统二线方案为大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（HDT-ASCT），但约有50%的患者不适合或无法接受HDT‐ASCT治疗，总体预后较差¹，最终仅有10%左右的复发/难治性（R/R）LBCL患者能够在接受HDT‐ASCT后实现长期生存²。在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，经传统方案治疗的R/R DLBCL患者中位总生存期（OS）仅约6.3个月，而中国人群的中位OS仅为5.9个月³。免疫化疗和ASCT对R/R LBCL疗效有限，亟需新的治疗选择。

*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松，DA-EPOCH-R：剂量调整依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗

CAR-T疗法的出现为R/R LBCL患者带来了深度缓解甚至治愈的希望，其治疗R/R LBCL初始缓解率可达60%至80%，且有超过三分之一的患者可获得持久缓解⁴，5年长期生存患者比例达42.6%，其中完全缓解（CR）患者的5年OS率可达64.4%⁵。基于良好的试验成果，CAR-T疗法备受国内外权威指南青睐，近年来在指南中的推荐地位稳步提升，已成为LBCL的重要治疗选择。自2022年起，NCCN指南对LBCL患者的二线诊疗路径进行调整，由既往依据是否意向ASCT区分治疗模式，演变为根据一线治疗后复发时间>12个月、<12个月或原发性难治进行区分，对于12个月内复发或原发性难治患者，推荐二线应用CAR-T疗法（图1）。2023年中国CSCO淋巴瘤诊疗指南也推荐CAR-T疗法的二线应用，且较2022版指南，CAR-T疗法推荐级别由II级上调至I级（表1）。这为CAR-T疗法在LBCL中的二线应用提供了有力支持。

图1 NCCN指南LBCL二线治疗路径

表1 CSCO指南R/R LBCL治疗推荐

深剖作用机制，解析CAR-T疗法前线应用潜力

CAR-T疗法是一种通过采集患者自身免疫细胞T细胞进行基因编辑和体外扩增后回输至患者体内发挥抗肿瘤作用的疗法。从患者体内收集的T细胞的质量对于CAR-T治疗效果至关重要，若患者T细胞中富含幼稚T细胞和干细胞中枢记忆T细胞，则可能有良好的体外扩增能力，回输后也有助于患者实现长期缓解。但这些T细胞亚群显示出随时间推移和与累积化疗周期增加相关的耗竭及活性减低现象（图2），相应地也会影响疗效⁶。

图2 患者T细胞数量随化疗周期变化

作为LBCL的重要治疗手段，ASCT本质上是在自体造血干细胞支持下进行的超大剂量化疗，促进免疫恢复或重建；免疫化疗则是通过对肿瘤细胞和正常细胞的无差别杀伤控制肿瘤进展。免疫化疗和ASCT治疗因化疗相关毒性对患者T细胞活性有负面影响，因此接受较少治疗线数和较少化疗的患者体内环境可能越好，T细胞质量也越好，在CAR-T细胞治疗后也可能获得更深缓解，由此提示早线使用CAR-T疗法或可使患者获益更多。

阿基仑赛为LBCL带来持续生存获益，前线应用获益更多

多项研究正在探索CAR-T疗法在LBCL更早线治疗中的应用，其中具有里程碑意义的是阿基仑赛相关的ZUMA系列研究。

在关键ZUMA-1研究中，阿基仑赛治疗难治性LBCL疗效显著，中位随访63.1个月时，在接受阿基仑赛治疗的101例患者中，总缓解率（ORR）为83%，58%的患者获得CR，中位PFS为5.9个月，预估5年PFS率为31.8%⁵。针对不同既往治疗线数患者的亚组分析结果显示，与既往接受≥4线治疗的患者相比，既往接受2-3线治疗患者的ORR和CR率更高（表2）⁷。基于ZUMA-1研究结果，阿基仑赛获批用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗的R/R LBCL成人患者。

表2 ZUMA-1研究亚组分析

而后，阿基仑赛继续向LBCL二线治疗进发。ZUMA-7研究共纳入359例一线治疗难治性或一线免疫化疗后12个月内复发的适合移植LBCL患者，随机接受阿基仑赛或标准治疗。结果显示，与传统标准治疗方案相比，阿基仑赛作为R/R LBCL的二线治疗方案可显著提高患者缓解率（ORR 83% vs 50%；CR率 65% vs 32%）并改善其长期生存（中位PFS 14.7个月 vs 3.7个月；4年OS率 54.6% vs 46%），使患者死亡风险降低27.4%（图3）^8,9，该研究首次证实了CAR-T疗法用于LBCL二线较传统治疗可显著改善患者OS。阿基仑赛二线适应症的获批，为LBCL患者带来了新选择，也是CAR-T疗法的革命性突破。

图3 ZUMA-7研究患者生存

对于不适合移植患者，在ALYCANTE研究中，62例入组患者中位年龄为70岁，其中56.5%患者的IPI≥3分，结果显示，阿基仑赛治疗3个月时的代谢CR率为71.0%，研究者评估的最佳ORR和最佳代谢CR率分别为90.3%和79.0%；中位随访12.0个月时，中位PFS为11.8个月，中位OS和中位缓解持续时间均未达到（图4）；安全性方面，3-4级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率分别为8.1%和14.5%，与ZUMA-7研究安全性数据相当。研究结果支持阿基仑赛作为不适合移植R/R LBCL患者的二线治疗选择¹⁰。

图4 ALYCANTE研究结果

此外，ZUMA-12研究进一步证实了阿基仑赛在一线高危患者中的可行性，该研究入组患者均为双打击或三打击（伴MYC和BCL2和/或BCL6易位）LBCL，IPI≥3分，在完成2个周期免疫化疗后中期评估PET阳性，接受阿基仑赛治疗后患者ORR达到89%，CR率达到78%，且中位PFS尚未达到（图5）¹¹，这无疑为阿基仑赛在更前线的应用提供了临床获益新证据。

图5 ZUMA-12研究患者生存

随着治疗线数的前移，CAR-T疗效有逐渐提高趋势，尤其体现在CR率和患者PFS上，提示越早线应用阿基仑赛或将为患者带来更大获益。ZUMA-23研究¹²是第一项评估CAR-T疗法作为LBCL一线治疗方案的III期随机对照研究，目前正在启动入组，未来CAR-T的治疗时机有望提前至一线。

总结

随着临床研究的不断推进和治疗方法的不断优化，CAR-T疗法为LBCL患者带来更多治愈可能。2023版最新指南推荐CAR-T疗法作为LBCL二线治疗的重要选择。在机制方面，由于患者T细胞质量可能受到化疗相关毒性的影响，因此在患者体内环境较好、未接受多重治疗的前提下应用CAR-T疗法可能使患者获益更多。从ZUMA-1到ZUMA-7，再到ZUMA-12，阿基仑赛不断向前线治疗迈进，且疗效有逐渐提高趋势，ZUMA-23研究将进一步探索其一线应用潜力，CAR-T疗法一线应用未来可期。

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张薇教授

北京协和医院血液科

主任医师硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植

主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志60余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。