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近年来非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）发病率呈快速增长趋势。多种原因可导致NTM-PD治疗复杂化，包括药物治疗时间长、存在不良反应及相互作用、耐药及缺乏新疗法等。本文盘点了NTM-PD的最新治疗方法及其研究进展。

新型抗生素治疗

阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）

阿米卡星治疗NTM-PD具有一定疗效，但其静脉注射（IV）剂型的使用受到潜在肾和耳毒性的限制。2018年ALIS获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，目前推荐ALIS用于接受至少6个月基于指南治疗（GBT）失败后的鸟分枝杆菌复合群肺病（MAC-PD）患者。III期CONVERT试验比较了接受ALIS 590 mg每日一次联合GBT和单用GBT治疗难治性MAC-PD成人患者的疗效，结果显示，ALIS组的培养转化率更好（29%vs.9%）。目前，一种新型阿卡米星口服剂正在研究中。

氯法齐明

氯法齐明是一种抗微生物的亚氨基苯嗪类药物，主要用于治疗麻风病（麻风分枝杆菌），具有高度亲脂性，作用时间长。氯法齐明可用于治疗大环内酯耐药的MAC-PD和脓肿分枝杆菌（MAB）感染患者，后者为NTM-PD指南推荐的治疗适应人群。在口服氯法齐明联合其他抗菌药持续平均12个月治疗伴或不伴囊性纤维化的难治性NTM-PD患者的研究中，接受氯法齐明治疗的55%MAB感染患者和33%MAC感染患者实现了培养转化。大多数患者治疗至少6个月能够耐受，但88%的患者出现至少1起不良反应，皮肤变色为最常见的不良反应。

另外，氯法齐明吸入混悬液（CIS）值得关注，在急性和慢性MAC和MAB感染的小鼠模型中，CIS显示肺组织浓度增加4倍以上，表明其在降低细菌负荷量方面比口服氯法齐明更有效。

β-内酰胺酶抑制剂

大多数MAB菌株含有内源性和强效A类广谱β内酰胺酶BlaMab，其不仅对β-内酰胺类抗生素具有耐药性，还对已知的β-内酰胺酶抑制剂具有耐药性，包括克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦。但三种新型β-内酰胺酶抑制剂（阿维巴坦、Relebactam、Vaborbactam）显示出治疗NTM-PD（尤其是MAB）的前景。

研究发现，阿维巴坦与β-内酰胺类抗生素联合使用时，阿维巴坦可显著增强抗生素活性谱。在MAB感染的离体（人巨噬细胞）和体内（斑马鱼）模型中证明了阿维巴坦联合阿莫西林对BlaMab的直接抑制作用。当与β-内酰胺类抗生素（如头孢他啶或亚胺培南）联合使用时，其对MAC感染的体外和体内模型也有抑菌活性。

研究还证实了 Relebactam 对MAB的体外和离体抑菌活性，目前它与西司他丁和亚胺培南联合使用，已显示通过直接抑制BlaMab可增加亚胺培南的效力，针对MAB，细菌杀伤率高达88%。此外，当Vaborbactam与各种碳青霉烯类和头孢菌素联合使用时，其对 MAB 具有相似的体外抑菌活性。

奥马环素

奥马环素是一种四环素类似物，通过静脉注射和口服制剂给药。2018年获FDA批准用于社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，近期证据显示它对MAB具有体外抑菌活性。相关临床病例报告显示，5例播散性MAB/MAB-PD患者接受长达7个月含抗生素的奥马环素治疗安全且耐受性良好，6个月时1例患者因恶心而中止治疗，4/5例患者达到临床治愈。目前一项比较口服3个月奥马环素单药治疗与安慰剂对MAB-PD成人患者症状影响的II期随机对照试验正在进行中。

贝达喹啉

贝达喹啉是二芳基喹啉类口服抗生素，研究显示其对MAC和MAB的体外和体内具有抑菌活性。一项单中心前瞻性队列研究描述了10例伴有和不伴有囊性纤维化且MAC/MAB感染药物治疗失败的NTM-PD的成人患者的结局。入组时，除最佳可用的替代抗菌药物外，患者开始接受每日一次口服400 mg贝达喹啉的治疗。治疗6个月后，90%患者症状改善，40%患者放射学改善，50%的患者至少有一次培养为阴性。虽然60%患者报告了药物相关不良反应（主要是恶心），但没有患者因为不良反应停药。

新型非抗生素治疗

高渗盐水雾化

最近的一项研究报告，单独给予雾化高渗盐水，MAC和MAB的菌落形成单位体外浓度依赖性减少。关于雾化高渗盐水是否作为单药给药或作为NTM-PD多药治疗方案的一部分信息很少。一项在支气管扩张伴MAC-PD的成人患者中开展的随机对照试验正在进行，将在治疗12周后比较7%雾化高渗盐水与基于指南的护理对培养阴转的影响。

噬菌体治疗

噬菌体是一种小型病毒，利用高度特异性的细菌细胞靶标进行复制，并在此过程中引起细菌细胞死亡。噬菌体治疗是噬菌体靶向作用杀死人类宿主体内的非预期细菌。动物试验表明噬菌体治疗，特别是使用非致病性菌株耻垢分枝杆菌噬菌体TM4的静脉内给药，可降低感染MAC的小鼠模型中的细菌负荷量。目前MAC噬菌体治疗应用前景有限，但未来似乎前景良好。

吸入一氧化氮

一氧化氮是一种天然化合物，在宿主防御微生物的机制中发挥抗菌活性等作用。作用机制包括细菌DNA损伤、细菌酶抑制和诱导脂质过氧化等。在一项纳入成人囊性纤维化合并MAB-PD患者的I期试验中，患者吸入一氧化氮160ppm，每天3次，每次30 min，共14天，未报告严重不良事件和死亡，研究显示MAB 菌落形成单位（CFU）下降4.5倍。在另一项对囊性纤维化和难治性MAB-PD患者进行的初探性研究中观察到类似的结果，并且同样未报告显著不良事件，研究观察到细菌负荷量降低以及FEV1和6 min步行试验改善的趋势。吸入一氧化氮与阿米卡星和氯法齐明联合治疗MAB-PD也显示出协同效应，可提高抗菌效果，目前正进一步研究，以对更强化的治疗方案（包括在难治性NTM-PD患者中延长治疗持续时间和增加给药频率）进行评估。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）

既往研究显示吸入GM-CSF治疗在肺泡蛋白沉积症和肺转移患者中耐受性良好。但目前发表的GM-CSF治疗在NTM-PD中应用的相关证据仅限于囊性纤维化和难治性MAB-PD患者的两份病例报告。一名患有难治性MAB-PD3.5年的10岁女孩接受GM-CSF 250 mg每日两次治疗，共7个月，实现了培养阴转。第2例病例为患有难治性MAB-PD的25岁男性患者，采用相同剂量和间隔的吸入GM-CSF单药治疗，6个月后实现了培养阴转。另外，IIa期OPTIMA研究目前正在评估吸入GM-CSF单药治疗与GM-CSF联合抗生素治疗24周对标准抗生素治疗失败或不耐受的非囊性纤维化支气管扩张症和NTM-PD成人患者的痰菌阴转的影响。初步结果在2021年欧洲呼吸学会会议上发表：在完成疗程的28例患者中，有3例患者培养阴转，另有3例患者达到培养阴转但随访3个月时复发，另有3例患者培养阴转，随访3个月无复发或再感染。

结语

NTM-PD的治疗存在许多不确定性，改进和扩大基于指南的治疗选择信息可能会增加更有效的治疗选择，并有助于避免疾病的快速进展。目前正在研究中的几种有前景的新型疗法有望进一步改善治疗结局。

参考资料：

1.Chalmers SJ, Aksamit TR. New therapies for nontuberculous mycobacterial lung infection. Curr Opin Infect Dis. 2022 Apr 1;35(2):176-184. doi: 10.1097/QCO.0000000000000815. PMID: 34966084.

2.斯琴,李晓华,马天啸.非结核分枝杆菌肺病诊治进展[J].中国实用医药,2022,17(09):204-206.DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2022.09.76.