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目前临床上多发性骨髓瘤的治疗方法主要包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂及抗CD38单克隆抗体等。尽管前线疗法已取得了良好的疗效，但末线疗效十分有限。靶向BCMA的单克隆抗体及CAR-T细胞疗法正在如火如荼地研发中，但对于BCMA低表达或阴性相关的复发病例，此类药物的疗效不容乐观。鉴于多发性骨髓瘤存在大量未满足的临床需求，科研人员将目光投向了全新的靶点——GPRC5D。G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）在正常人体组织中表达有限，但在恶性浆细胞上高表达，使其成为多发性骨髓瘤（MM）患者的有希望的免疫治疗靶点。

Talquetamab是一种同时靶向GPRC5D和CD3的first-in-class通用型T细胞重定向双特异性抗体（如上图）。MonumenTAL-1研究是talquetamab在复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的I/II期试验（NCT03399799 / NCT04634552）。在MonumenTAL-1的第1阶段，根据总体安全性、有效性、药代动力学（PK）和药效学（PD）数据，选择2个talquetamab的2期推荐剂量（RP2D）：0.405mg/kg皮下（SC）每周一次（QW）；0.8mg/kg SC每2周一次（Q2W）。今年美国血液学会（ASH）年会上报告了在MonumenTAL-1的第1阶段和第2阶段接受RP2D治疗的患者的结果。在ASH会前，该研究在纸媒上的报道就已经引起广泛关注。医脉通有幸邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授从ASH现场给我们带来最新的数据披露。

研究方法

第1阶段入组患者患有可测量的MM，并且在标准治疗中发生疾病进展或不能耐受标准疗法。第2阶段入组患者既往接受过≥3种治疗，包括≥1种蛋白酶体抑制剂、≥1种免疫调节剂和≥1种抗CD38单克隆抗体（即三类暴露）。在第1阶段，0.405mg/kg SC QW被选定为RP2D，为方便起见，在第2阶段将其修改为0.4mg/kg SC QW。

合并第1阶段和第2阶段的数据进行分析。第二阶段的主要终点是独立审查委员会根据IMWG标准评估的总缓解率（ORR）。关键的次要终点是缓解持续时间（DOR）、非常好的部分缓解或更好疗效的发生率（≥VGPR）、完全缓解或更好疗效的发生率（≥CR）、达缓解时间、无进展生存期（PFS）和不良事件（AE）的发生率。AE根据CTCAE v4.03分级；根据ASTCT标准对细胞因子释放综合征（CRS）事件进行分级。

研究结果

截至2022年9月12日，288名既往未接受过T细胞重定向治疗的患者接受了RP2D剂量的talquetamab治疗。在143名接受0.4mg/kg QW治疗的患者中，31.1%有高危细胞遗传学，23.1%有髓外疾病，19.6%有ISS III期疾病，100%/74.1%为三类药物暴露/难治性，73.4%/29.4%为五种药物暴露/难治性。接受0.8mg/kg Q2W治疗的145名患者的基线特征与之相似。

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疗效

QW组和Q2W组的ORR相当，分别为74.1%和73.1%（如下图）。两组三类药物难治性患者的ORR分别为72.6%和71.0%，五种药物难治性患者的ORR分别为71.4%和70.6%。

QW组和Q2W组的中位达缓解时间分别为1.2个月（范围0.2–10.9）和1.3个月（范围0.2–9.2）；中位DOR分别为9.3个月和13.0个月（如下图），中位PFS分别为7.5个月和11.9个月。两组获得≥CR患者的中位DOR未达到。

在288例患者之外，有51例既往接受过T细胞重定向治疗的患者（70.6%CAR-T，35.3%双特异性抗体）也被纳入此研究，分别接受了QW（N=43）或Q2W（N=8）治疗，这些患者的ORR为62.7%（如下图）；既往接受CAR-T治疗的患者ORR为72.2%（26/36）；既往接受双特异性抗体治疗的患者ORR为44.4%（8/18）。

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安全性

大部分高级别AE是血液细胞减少，通常发生在前几个周期。两组分别有57.3%和50.3%的患者发生感染（≥3级：16.8%；11.7%）

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两组最常见的非血液学AE是CRS、皮肤相关AE、指甲相关AE和味觉障碍。4.9%和6.2%的患者因为AE停药，8.4%和13.8%的患者因AE剂量延迟，14.7%和6.2%因AE减少剂量。没有患者由于药物相关AE死亡。

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大部分CRS为1-2级。两组免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）的发生率分别为10.7%和10.1%，多数为1-2级。

研究结论

Talquetamab在既往接受多线治疗的RRMM患者中表现出强大的疗效和可控的安全性，0.4mg/kg QW和0.8mg/kg Q2W组的ORR可达73%~74%，在既往接受过CAR-T或双特异性抗体治疗的患者中ORR也高达63%，总体因AE停药率较低，最常见的AE包括CRS、皮肤相关AE、指甲相关AE和味觉障碍。talquetamab与获批疗法的对比III期研究（NCT05455320）正在进行中，其他1期研究（NCT04586426; NCT04108195; NCT05050097）也正在评估talquetamab与其他药物联合用于RRMM患者的疗效。

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马军教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项

承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

参考来源：

Ajai Chari, Cyrille Touzeau, Carolina Schinke, et al. Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1. 2022 ASH. Abstract#157.

“ASH军之鉴”栏目

2022年第64届ASH年会于12月10日~13日在美国新奥尔良以线下线上相结合的方式隆重召开。相比前两届，本届ASH有多位学者将在美国现场展示中国风采，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授共同推出“ASH军之鉴”，马军教授会在ASH现场，带来一线的中国专家口头报告速递、创新药物研究解读、临床研究热点讨论、ASH年度进展盘点等，全方位带您鉴赏ASH学术盛宴。

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