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近日，发表于JAMA Oncology的一项研究，在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的多个独立队列中，探索了与TMB相关的临床病理学、基因组和免疫表型特征，并通过TMB分组更精细地区分对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗有或无应答患者。

背景

免疫治疗是驱动基因阴性晚期NSCLC患者标准治疗的主要组成部分之一。在NSCLC治疗领域，寻找临床可用的对ICI治疗有应答的生物标志物是一直以来存在的挑战。尽管PD-L1表达水平与NSCLC免疫治疗应答相关，但不同PD-L1表达水平的肺癌都可能对ICI 治疗有应答，且PD-L1表达具有时空异质性，因此，寻找新型精确生物标志物显得尤为必要。

前瞻性研究显示，肿瘤突变负荷（TMB）可作为预测实体瘤免疫治疗疗效的潜在生物标志物，但其指导NSCLC的治疗并没有表现出一致的生存获益，因此，TMB作为生物标志物的作用仍不明确。

方法

该研究为多中心队列研究，纳入于2013 年9月-2020年9月期间接受治疗的患者，这些患者分别来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）、达纳法伯癌症研究所（DFCI）和Stand-Up To Cancer（SU2C）/Mark基金会数据库。研究分析了2021年11月-2022年2月期间的患者数据。主要终点是TMB水平与客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间的相关性。

结果

患者特征

共1552例晚期NSCLC患者接受PD-L1抑制剂治疗，中位年龄为66岁，其中830例患者（53.5%）为女性，1347例患者（86.8%）肿瘤组织学分型为非鳞状癌。目前吸烟患者中TMB水平最高，其次是有吸烟史患者，在从不吸烟患者中TMB水平最低，TMB与包-年吸烟史之间存在线性关系。与I期NSCLC患者相比，II、III和IV期NSCLC患者的TMB更高。致癌突变状态分析显示，在BRAF和KRAS激活突变和没有可识别驱动基因突变的NSCLC中TMB水平最高，在EGFR突变和RET重排和ALK重排NSCLC患者中TMB水平最低。

TMB与PD-1/PD-L1抑制剂用于NSCLC临床结果的的相关性

该研究调查了在MSKCC（672例）、DFCI（714例）和SU2C（166例）接受ICI的患者中TMB与临床结果的相关性。在3个队列中，免疫治疗应答者患者的TMB水平显著高于疾病稳定或进展的患者（P＜0.001）。鉴于先前研究中，TMB水平增加与ICI疗效的相关性在不同肿瘤类型中结果不一致，该研究基于上述多中心的数据，建立稳定的统计学模型，以确定能够区分针对ICI特异性反应者与非反应者的TMB最佳阈值。

在发现队列中建立回归树模型，将TMB的z评分≥1.16（MSKCC队列中≥19个突变/Mb，DFCI队列中≥19.3个突变/Mb，SU2C队列中≥16.0个突变/Mb）定义为高TMB水平，小于1.16（MSKCC队列中＜19个突变/Mb，DFCI队列中＜19.3个突变/Mb，SU2C/Mark Foundation队列中小于16.0个突变/兆Mb）定义为低TMB水平。结果显示（见图1），与低TMB水平患者相比，高TMB水平的NSCLC患者具有更高的ORR（49.1% vs 21.5%；差异：27.6%；95%CI：19.6%-35.6%；P＜0.001），更长的PFS（11.4 vs 2.8个月；HR：0.40；95%CI：0.33-0.50；P＜0.001）和OS（36.1 vs 12.4个月；HR：0.46；95%CI：0.37-0.59；P＜0.001）。队列中低、高TMB水平患者的基线临床病理特征见表1。

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图1 高、低TMB水平患者的ORR、PFS、OS

表1 不同TMB水平NSCLC患者的基线病理特征

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在不同PD-L1表达水平时，TMB作为PD-1/PD-L1抑制剂的生物标志物

在不同PD-L1表达水平亚组中，高TMB与ORR和生存改善相关（见表2）。PD-L1表达水平≥50%和TMB高水平NSCLC患者的ORR为57%，且ICI的PFS（18.1个月）和OS（47.7个月）最长。相比之下，TMB低水平和PD-L1阴性NSCLC患者的ORR最低（8.7%），PFS最短（2.1个月），OS也最短（10.4个月）。以上数据表明，在不同PD-L1表达亚组中，TMB水平可进一步预测免疫治疗的疗效。

表2 不同PD-L1表达水平亚组中，TMB水平与ORR、PFS和OS的相关性

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NSCLC中TMB升高，CD8+PD1+T细胞数量增加

为探索高TMB水平NSCLC对ICI更敏感的机制，该研究对DFCI队列中428例NSCLC样本进行CD8、Foxp3、PD-1和PD-L1的多路免疫荧光检测。结果显示，高TMB水平与肿瘤内、肿瘤基质及总CD8+T细胞数量增加存在显著关联（图2）。

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图2 多重免疫荧光（免疫图谱）显示非小细胞肺癌患者的肿瘤内、肿瘤基质和总体的CD8+细胞，PD1+细胞，CD8+PD1+细胞和Foxp3+细胞

NSCLC中TMB水平和不同突变模式和转录组特征

与低TMB患者相比，高TMB水平肺腺癌患者肿瘤主要组织相容性复合物（MHC）II类抗原呈递和白细胞介素7（IL-7）信号通路、活化CD8+效应T细胞和CD8a树突状细胞的基因特征以及参与DNA修复的信号通路显著上调。上述发现表明：在NSCLC中， TMB高水平与免疫细胞浸润增加和转录上调相关，这可能会增强其对ICI的敏感性。

结论

TMB可能是评估ICI疗效有价值的生物标志物。此外，TMB联合PD-L1表达能识别出最可能对免疫治疗产生应答的患者。

参考文献：

Ricciuti B, Wang X, Alessi JV, et al. Association of High Tumor Mutation Burden in Non-Small Cell Lung Cancers With Increased Immune Infiltration and Improved Clinical Outcomes of PD-L1 Blockade Across PD-L1 Expression Levels. JAMA Oncol. 2022 Jun 16:e221981. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.1981. Epub ahead of print. PMID: 35708671; PMCID: PMC9204620.