III期非小细胞肺癌（NSCLC）是一组高度异质性疾病，需多学科评估和管理。在近日召开的“第十届国家癌症中心学术年会暨2022国家癌症中心胸部肿瘤论坛”会议上，广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授聚焦III期肺癌，立足患者生存，重点剖析了III期不可切除NSCLC的临床问题、挑战和未来方向。医脉通特整理如下，以飨读者。

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专家简介

吴一龙教授

• 肿瘤学教授，博士生导师

• IASLC杰出科学奖获得者

• 广东省医师协会（GDMDA)会长

• 广东省人民医院（GDPH）首席专家

• 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

• 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

• 2018-2022年临床医学领域全球高被引科学家

• 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

从分期开始，III期NSCLC需多学科评估

III期NSCLC包括IIIA、IIIB、IIIC期，对疾病分期影响较大的是淋巴结侵犯情况和肿瘤大小。影响手术切除的关键因素，除了显著影响预后和术后并发症风险的因素，一般包括合并症、体力状态、肺功能、年龄等患者特征，更关键在于淋巴结侵犯情况：“周围支气管/肺门/肺内”侵犯属于N1期，“上/下纵隔”侵犯属于N2期，“锁骨上”侵犯属于N3期。III期肺癌需要多学科评估，最佳诊断决策的制定应包括：胸部放射治疗科医师、肺肿瘤内科医师、胸外科医师。

淋巴结状态：治疗方案选择的关键

对于III期NSCLC，临床上根据影像学检查结果和病理学检测确认淋巴结状态。N0-1、N2、N3分别为可切除、潜在可切除和不可切除患者。

第19届中国肺癌高峰论坛共识指出，对于可切除III期NSCLC患者，对原发性肿瘤和肺门纵隔淋巴结的完全性切除为R0切除，全肺切除应慎重考虑；不包括N3患者；围术期死亡率≤5%。对于潜在可手术III期NSCLC，诱导（新辅助）治疗后达到标准可进行手术。随着治疗方法的进步，潜在可手术人群也在扩大，要求也更高，例如新辅助治疗后可行腔镜下微创手术而大幅度减少手术创伤。新辅助免疫治疗可提高病理学完全缓解（pCR）率，从而为潜在可手术患者提供手术机会。

免疫治疗加持，III期肺癌生存率提高

自1980年到2018年，从多项关键研究中可见III期不可切除NSCLC患者的5年生存率逐步提高。单用化疗治疗不可切除NSCLC的5年生存率仅5%，随着多项研究结果的证实，同步放化疗成为公认的标准模式，5年生存率为15%~32%；而序贯放化疗也是治疗模式之一。2018年PACIFIC研究总生存期（OS）结果显示，III期不可切除NSCLC患者的5年OS率为42.9%，建立在同步放化疗序贯免疫巩固治疗之上，这部分患者生存得到进一步提高。吴一龙教授指出，III期肺癌需要多学科评估并精准分期，同步放化疗是治疗基石。此外，近些年放疗技术的发展也提高了患者生存。

关键研究解读——可切除与不可切除间“灰色地带”是挑战和方向

● PACIFIC

该研究纳入III期不可切除NSCLC患者，患者接受同步放化疗之后，随机分配接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗（至多1年）。2022年JCO杂志公布的5年随访结果显示，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为16.9个月和5.6个月（HR=0.55），中位OS分别为47.5个月和29.1个月（HR=0.72），5年OS率分别为42.9%和33.4%。

● GEMSTONE-301

吴一龙教授、周清教授团队于2021年在the Lancet Oncoloy杂志公布GEMSTONE-301研究，填补不可手术III期肺癌序贯放化疗后治疗“空白”。与PACIFIC不同的是，该研究排除EGFR突变患者，同时纳入接受序贯放化疗和同步放疗的中国患者，研究达到主要终点。2022 WCLC大会上更新数据显示，试验组和对照组的3年PFS率分别为26.2%和0%，序贯放化疗组（PFS HR=0.57）和同步放化疗组（PFS HR=0.71）都观察到舒格利单抗带来更多生存获益。

● PACIFIC、PACIFIC-R、GEMSTONE-301 3年OS结果

目前这三项研究都公布3年OS结果。PACIFIC-R是一项全球多中心大型真实世界研究，旨在评估 2017年 9月-2018年12月期间早期使用计划中使用度伐利尤单抗的有效性。2022 ESMO IO大会上，PACIFIC-R公布OS结果，3年OS率为57.9%；PACIFIC研究的3年OS率为56.7%；GEMSTONE-301研究序贯放化疗组的3年OS率为59%，同步放化疗组3年OS率为54.1%。从这几项研究可见，放化疗后免疫治疗的临床获益稳健、可靠。

基于同步放化疗和免疫治疗的模式，目前在III期不可切除肺癌患者中正在开展的、较大样本量的III期研究包括PACIFIC 2、PACIFIC 5、SKYSCRAPER-3、CheckMate 73L等。

吴一龙教授指出，在可手术的IIIA-N2期（新辅助或辅助治疗，相关研究包括CheckMate-816、PEARLS、IMpower 010、ADAURA等）和不可手术的IIIA-N2期（放化疗序贯免疫/靶向治疗，包括PACIFIC、LAURA研究等）患者之间有一部分“灰色区域”。目前临床面临的艰巨挑战是如何将多学科治疗更好地应用于“灰色区域”，这两部分患者是否能相互转化并接受更好的治疗是要解决的问题，相关探索包括SHR-1701-205、APPROACH/CTONG2101等。

● SHR-1701-205

2022 ESMO IO大会上，吴一龙教授团队公布II期SHR-1701-205，该研究旨在解决两个临床问题：不可手术III期肺癌能否转化为可手术、转化成可手术的临床价值。研究纳入不可手术III期NSCLC患者，并按PD-L1 TPS分层，给予患者新辅助治疗（SHR-1701±化疗）3个周期，后续经MDT讨论后不可手术患者给予放化疗序贯SHR-1701，可手术患者给予手术序贯SHR-1701。主要终点是诱导治疗后的客观缓解率（ORR）和无事件生存期（EFS）。

研究最终纳入107例患者，新辅助治疗后的ORR达到56.1%，DCR达92.5%。约有25.2%（27例/共107例）患者转化为手术治疗，其中IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占37%、25.5%、15.6%。因此，不可手术患者经术前免疫治疗后，手术转化率为25.2%（临床问题1）。可切除患者的MPR率和pCR率分别为44.4%和25.9%；可手术患者和接受放化疗患者的中位EFS分别为未达到和14.9个月，1年EFS率分别为74.4%和55.9%。因此，接受手术患者的EFS似乎优于接受放化疗患者的EFS（临床问题2）。

● APPROACH/CTONG2101

该研究纳入不可手术切除EGFR突变III期NSCLC患者，给予患者阿美替尼新辅助/诱导治疗（8周），MDT评估决定后续手术或放化疗，后续随机分配至对照组或试验组，对照组接受阿美替尼辅助治疗，试验组中根据MRD监测动态指导治疗。主要终点是IRC评估的阿美替尼治疗8周后的ORR、IRC评估的EFS率。目前该研究正在进行中。

结语

吴一龙教授指出，III期肺癌多学科治疗取得了长足进步，主要得益于靶向/免疫治疗在早期肺癌中的应用。未来的发展方向之一为“conversion——转化率”：能否将不可手术患者转化为可手术患者是探索方向；此外，MRD指导下更为精准的治疗选择也是目前面临的挑战和未来的方向