再生障碍性贫血（AA）是自身免疫介导的骨髓衰竭综合征，其中，重型再生障碍性贫血（SAA）以严重的进行性贫血、出血和感染为主要特征，起病急，病死率高。对于不适合造血干细胞移植（HSCT）的患者，免疫抑制治疗（IST）（抗胸腺细胞球蛋白[ATG]＋环孢素A[CsA]）为首选治疗方案。然而，该方案的总血液学反应（HR）率仅60%~70%，仍有近1/3的患者未达HR¹。一年一度的美国血液学会（ASH）年会将于12月召开，作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，众多国际前沿和备受关注的血液领域科研成果将重磅亮相。中国医学科学院血液病医院张凤奎教授、井丽萍教授关于IST联合足剂量的重组人血小板生成素（rhTPO）治疗SAA患者的单中心、前瞻性队列临床研究结果也将于会上公布，为SAA治疗领域注入新活力。值此之际，医脉通特邀两位教授接受采访，对该研究进行深入解读，并就rhTPO在SAA领域的治疗前景进行探讨，以飨读者。

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医脉通：IST是不适合HSCT的SAA患者的首选治疗方案，但IST后仍有近1/3的患者未达HR，亟需探索新的治疗策略以提高疗效。由您参与开展的IST联合足剂量rhTPO治疗SAA患者的临床研究结果荣登ASH，您作为first PI，能否介绍一下这项研究的背景？

井丽萍教授 IST是不适合HSCT的SAA患者的首选治疗，但相比HSCT，IST后SAA患者恢复自身骨髓造血所需时间长，完全缓解（CR）率低，复发和晚期克隆性血液学异常相对多见²。研究报告显示，IST治疗SAA患者的血液学缓解率为60~70%，但仍有部分患者对IST无效，且约75%的患者长期疗效不理想³。随后，“优化”免疫抑制治疗方案成为研究热点，包括在标准的ATG+CsA两药方案基础上增添第三种免疫抑制剂、雄激素、造血生长因子，或使用免疫抑制更强的兔ATG、大剂量环磷酰胺替换马ATG，均未能改善血液学反应率，无法进一步提高疗效⁴，这可能与骨髓残存造血的多寡有关。因此，促进造血干/祖细胞数量的增加在SAA治疗中具有重要的地位⁵。

TPO是一种肝脏分泌的造血生长因子，能特异性调节血小板生成，通过与TPO受体（MPL）结合诱导造血干细胞向巨核细胞分化，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成和释放。rhTPO是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达、经提纯制成的全长糖基化TPO，与天然TPO同源性达99%，具有相似的促血小板生成作用⁶。既往回顾性研究证明，IST联合rhTPO可改善SAA患者的早期血液学缓解，但各中心报告的疗效因rhTPO的剂量和持续用药时间而异，且目前尚无前瞻性研究证实rhTPO用于SAA的疗效¹。

医脉通：本研究对IST联合足剂量的rhTPO治疗SAA患者的早期疗效和安全性进行了评估，能否请您简要介绍一下该研究的主要内容与结果？

井丽萍教授 本研究是一项单中心、单臂、前瞻性队列研究，纳入33例初治SAA患者作为试验组，按照患者的年龄、性别、疾病严重程度进行1:3配对，匹配既往未应用rhTPO治疗的SAA患者成为对照组，对照组纳入99例患者。试验组从使用ATG第1天开始应用IST联合足剂量的rhTPO（300U/kg/d）治疗，持续8周。

治疗3个月后，试验组33例患者的HR（CR＋良好部分缓解[GPR]＋部分缓解[PR]）率为66.67%，良好HR率（CR＋GPR）为36.4%。对照组的HR率为32.32%，良好HR率为12.12%。两组的HR率和良好HR率的差异有统计学意义（P＜0.01）。IST联合足剂量的rhTPO治疗6个月后，试验组的HR率和良好HR率也高于对照组（72.7% vs. 49.5%，P=0.026；36.4% vs. 24.2%，P=0.176）。所有入组患者在随访期间均未发生骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病等疾病转化。

医脉通：这一研究取得了理想的结果，作为该研究的主导者，您能和我们分享一下该结果对于SAA患者有何意义？为SAA治疗领域带来了哪些影响？

张凤奎教授 近年来，随着对SAA的深入研究，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在治疗SAA方面表现突出，患者的生存得到较大改善。国内获批用于治疗SAA的TPO-RA类药物均作用于TPO受体跨膜区，作用于TPO受体胞外区的TPO-RA尚未被获批用于SAA。既往回顾性研究结果表明，IST联合rhTPO可提高血液学反应率，改善血液学反应质量，且疗效随着治疗时间的延长或药物剂量的增加而不同¹。本研究作为前瞻性研究，证实了足剂量的rhTPO可促进骨髓造血功能的恢复，提高SAA患者获得血液学反应的速度和质量，且疗效不亚于目前已获批用于SAA治疗的其他TPO-RA，甚至更高。该研究结果为SAA患者提供了新的治疗选择，同时也为未来联合使用rhTPO与TPO-RA类药物以提升SAA患者的血液学反应率、改善血液学反应质量提供了理论基础。

医脉通：在SAA领域，rhTPO和TPO-RA是临床常用的促血小板生成药物，已有研究证实二者在促血小板生成方面具有潜在的累加效应，能否请您结合作用机制及研究数据谈谈这一联合用药方案在SAA治疗领域的应用前景？

张凤奎教授 AA患者因骨髓造血功能衰竭，血细胞明显减少，严重威胁其生命安全。尽快获得血液学反应、提升血细胞计数是AA患者，尤其是SAA和极重型AA（VSAA）患者追求的治疗目标，可减少因血细胞降低而带来的感染、出血等致死性风险。作用于TPO跨膜区的TPO-RA，可诱导髓系祖细胞和巨核细胞的增殖和分化，促进血小板生成，使AA患者获得更优、更快的血液学反应。此外，该类药物不与内源性TPO分子竞争结合位点，与内源性TPO具有累加效应⁷。而作用于胞外区的rhTPO，既往已有研究证明其治疗多种血小板减少性疾病疗效较好。因此，关于上述两类促血小板生成药物联合是否可以进一步促进血小板生成，提升SAA患者的治疗疗效，一直是临床比较关注的问题。目前已有部分研究中心尝试将作用于TPO受体胞外区的rhTPO和作用于跨膜区的TPO-RA药物联用，治疗不同机制所引起的血小板减少，疗效较好。现有研究结果为SAA治疗提供了新的思路，若能通过联合不同作用靶点的促血小板生成药物，让SAA患者获得血液学缓解的时间进一步缩短，质量进一步提升，这将是SAA治疗领域的较大进步，也是医患共同期盼的结果。期待未来有研究将两者联用，带来新的药物组合，进一步提升SAA患者的疗效，改善其治疗格局！

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张凤奎教授

医学博士，血液内科学教授主任医师，博士生导师。

中国医学科学院血液学研究所血液病医院贫血诊疗中心主任

国家新药临床试验机构主任

主持和参与多项课题研究，发表论文九十余篇。曾多次被评为先进工作者、优秀共产党员、医科院优秀教师和天津市“五一劳动奖章”

中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员

中华中西医结合学会血液学分会副主任委员

中华血液学杂志副总编

白血病淋巴瘤杂志编委

国际输血与血液学杂志编委

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井丽萍教授

医学硕士

现就职于中国医学科学院血液病医院；长期于贫血诊疗中心从事临床工作；主要方向为贫血、造血衰竭疾病临床研究；撰写/参编/参译/参与制定专业论文、专业论著、临床路径