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大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一组具有很强异质性的血液系统恶性肿瘤。尽管目前已有诸多针对该类疾病的新治疗手段，但复发性或难治性LBCL（R/R LBCL）患者的治疗仍然有很多未满足的临床需求。R/R LBCL整体预后较差，尤其是早期复发或原发性难治性患者，其后续治疗缓解率为20%-39%，中位总生存期（OS）短。因此，有效、耐受良好和方便的治疗手段仍是R/R LBCL患者未满足的医疗需求。

Epcoritamab（GEN3013）是一种皮下给药的双特异性抗体，靶向CD3和CD20，定向并激活T细胞杀死表达CD20的恶性肿瘤细胞。临床前研究显示，Epcoritamab对CD20+恶性B细胞具有强效的选择性T细胞介导的细胞毒活性。Epcoritamab治疗R/R LBCL患者的临床研究中的剂量递增部分结果显示达到了主要终点，并且在复发性或难治性CD20+成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中确定了推荐II期剂量，且无剂量限制性毒性。近日，研究者报告了Epcoritamab在R/R LBCL患者扩展队列的研究结果。

研究方法

该研究是一项在复发性、进展性和/或难治性成熟B细胞淋巴瘤患者中评估Epcoritamab安全性及疗效的I/II期、单臂、多中心、开放性、剂量扩展研究。纳入研究的患者为≥18岁，美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分为0-2份，并记录有CD20+成熟B细胞肿瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]或其他侵袭性NHL，包括原发性纵隔LBCL、高级别B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤3B级）。其他入选标准为复发性或难治性疾病、既往至少接受过2线全身治疗（包括至少1种含CD20单克隆抗体的方案）和既往不适合自体造血干细胞移植（ASCT）或ASCT失败。复发性疾病定义为治疗完成后≥6个月复发，难治性疾病定义为治疗期间或治疗完成后6个月内进展。既往接受过CAR-T细胞治疗的患者（如果距离末次治疗≥30天）有资格参加本研究。主要终点是独立审查委员会（IRC）使用Lugano标准评估的总缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、完全缓解（CR）率、CR持续时间、无进展生存期（PFS）、IRC评估的至缓解时间和OS。

研究结果

患者基线特征

该研究在2020年06月19日至2022年01月31日（数据截止日期）期间，共有157例患者在全球54家研究中心入组并接受Epcoritamab治疗。在中位随访10.7个月时，106例患者中止研究治疗：83例（52.9%）由于疾病进展，11例（7.0%）由于不良事件（AE），7例（4.5%）由于决定接受异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），4例（2.5%）退出研究，1例（0.6%）在达到部分缓解（PR）后接受CAR-T细胞治疗。人口统计学和基线疾病特征见表1。患者既往接受的中位治疗线数为3（范围为2-11）；96例（61.1%）患者患有原发性难治性疾病；119例（75.8%）患者对≥2线连续治疗难治。61例患者（38.9%）既往接受过CAR-T细胞治疗，其中46例（75.4%）在CAR-T细胞治疗后6个月内发生疾病进展（PD）。患者接受Epcoritamab治疗的中位周期数为中位5个周期（范围为1-20周期）。截至数据截止日期，51例患者（32.5%）仍继续接受研究治疗；56.1%继续接受随访。

表1：患者基线特征

患者疗效

该研究中所有157例患者的疗效和安全性均可评价。IRC使用Lugano标准评估的ORR为63.1%（95%CI为55.0-70.6%），CR率为38.9%（95%CI为31.2-46.9%）。患者疗效情况汇总见表2。患者靶病灶的乘积垂直直径总和较基线的最佳变化百分比见图1A。LBCL患者根据Kaplan-Meier估计的中位DOR（mDOR）为12.0个月（95%CI，6.6个月至未达到；图1B）。达CR患者的mDOR未达到。预估的患者6个月和9个月时的CR率为88.7%。中位至缓解时间为1.4个月（范围为1.0-8.4个月）。中位至CR时间为2.7个月（范围为1.2-11.1个月）。大多数患者的CR在第一次或第二次评估时达到；其中有9例患者在第36周疗效评估时或之后从PR转换为CR。

表2：大B细胞淋巴瘤患者的疗效终点总结（根据IRC；Lugano标准）

中位PFS为4.4个月（95%CI，3.0-7.9；图1C），6个月时的PFS率为43.9%（95%CI，35.7-51.7）。获得CR的患者中位PFS未达到（95%CI，14.5至未达到）。患者的中位OS未达到。在107例微小残留病灶（MRD）可评价的患者中，MRD阴性率为45.8%。这些患者中，预估的6个月时MRD阴性率为78.7%。达到MRD阴性患者的PFS优于MRD阳性患者。

图1：LBCL患者使用Epcoritamab的疗效结果（根据IRC；Lugano标准）。（A）显示LBCL患者靶病灶的乘积垂直直径总和的最佳变化百分比。（B）显示DOR的Kaplan-Meier曲线。（C）显示PFS的Kaplan-Meier曲线

IRC与研究者评估的一致性较高，为82.8%。对于关键亚组，Epcoritamab的获益与总体人群一致（图2A和2B）。原发难治性疾病的患者（n=96）的ORR为55.2%，CR率为30.2%。在既往接受过CAR-T细胞治疗的患者（n=61）中，ORR为54.1%，CR率为34.4%，mDOR为9.7个月（95%CI，5.4至未达到）；CR患者的mDOR未达到。在既往未接受过CAR-T细胞治疗的患者（n=96）中，ORR为68.8%，CR率为41.7%，mDOR为12.0个月（95%CI，5.6至未达到）；CR患者的mDOR未达到。值得注意的是，该研究观察到ORR和CR率存在地区差异，这可能是由于北美既往暴露于CAR-T细胞的患者比例较高所致。

图2：预先指定的LBCL患者亚组的缓解（根据IRC；Lugano标准）。（A）ORR。（B）CR率

患者安全性

该研究中患者使用Epcoritamab观察到的治疗中出现的AE，汇总情况详见表3。其中观察到≥3级AE的患者占61.1%；观察到与治疗相关的≥3级AE占26.8%。最常见的治疗相关AE为细胞因子释放综合征（CRS）（49.7%）、注射部位反应（19.7%）和中性粒细胞减少症（17.8%）。大多数AE（包括治疗相关AE）发生在Epcoritamab治疗的前12周（第1-3周期），12周后AE的发生率下降。第12周后仅发生1例治疗相关严重AE（1级CRS）。

表3：LBCL患者按治疗期间最严重级别列出的治疗中出现的AE

研究结论

在高度难治性大B细胞淋巴瘤患者（包括既往接受过CAR-T细胞治疗的患者）中，皮下注射Epcoritamab产生了深度且持久的缓解，并具有可控的安全性。

参考文献

Catherine Thieblemont, Tycel Phillips, Herve Ghesquieres, et al. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Dose Expansion in a Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2022 Dec 22;JCO2201725.