多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的造血系统恶性肿瘤，几乎所有MM患者最终都会经历复发，因此急需更多创新药物来拓展治疗可能性。随着科学的发展以及新药的研发，MM患者的生活质量得到大幅改善。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现更是在很大程度上改变了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的治疗格局。

2023年第65届美国血液学会（ASH）年会上，全球从事血液肿瘤研究与治疗的专家学者汇聚于此，共同分享和探讨血液肿瘤领域的最新科研成果，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴会议现场，带来了两项关于靶向BCMA CAR-T疗法治疗RRMM的最新研究解读。

摘要号：1026

BCMA CAR-T疗法ARI0002h在RRMM患者中进行分次和强化给药后的疗效和安全性

研究背景

ARI0002h是一种基于4-1BB的自体CAR-T产品，具有靶向BCMA的人源化scFv。一项多中心临床试验（CARTBCMA-HCB-01）中，研究者既往报告了ARI0002h治疗30例RRMM患者（队列1）的安全性和活性（NCT04309981）。在此，研究者报告了另外30例患者（队列2）和队列1的长期随访结果。

研究方法

入组标准：年龄为18-75岁的RRMM患者，伴有可检测疾病，既往接受过≥2线治疗[包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单抗]且对末线治疗不耐受。单采后允许进行桥接治疗。应用环磷酰胺+氟达拉滨淋巴细胞清除（LD）方案。目标剂量为3x10⁶/kg CAR+细胞，分次给药（10%/30%/60%），两次输注之间至少间隔24小时。对于达到缓解且无剂量限制性副作用患者，计划首次给药后至少3个月进行3x10⁶CAR+细胞/kg第二次给药（图1）。根据CAR-T细胞的持久性重复进行LD。主要终点是前3个月内的总缓解率（ORR）和前30天内细胞因子释放综合征（CRS）和/或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率。

图1

根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估治疗反应；通过灵敏度达10^-6的二代流式细胞术检测骨髓微小残留病（MRD），对骨髓瘤细胞和正常骨髓浆细胞表面BCMA分子进行定量分析并分析CAR+和CAR-T细胞表面的衰竭标志物；通过PCR检测CAR-T细胞在外周血（PB）中的持久性。根据CTCAE v5.0对不良事件进行分级，根据美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）标准对CRS和ICANS进行分级。

研究结果

截止至2023年3月17日，筛选了72例RRMM患者，69例患者接受了单采，61例患者接受了LD，其中，60例患者最终接受了ARI0002h治疗（改良意向治疗人群）。48%患者需要进行桥接治疗。CAR-T细胞生产的中位时间和周转时间分别为9天（IQR 8-10天）和32天（IQR 27-36.5天）。单采至回输（vein-to-vein）的中位时间为41天（IQR 34-51天），接受或不接受桥接治疗的患者间差异具有统计学意义（48天 vs. 36天；p=0.004）。主要特征详见表1。

表1

前3个月ORR为95%[77%患者获得≥非常好的部分缓解（VGPR）]。获得首次缓解的中位时间为1个月。随着时间推移缓解程度逐渐加深，58%患者获得完全缓解（CR）[55%患者获得严格意义的CR（sCR）]、30%患者获得VGPR、7%患者获得部分缓解。1例（2%）患者难治，2例（3%）患者首次评估前死亡[感染性休克和巨噬细胞活化综合征（MAS）]。第28天和第100天可评估患者的MRD阴性率分别为98%和96%（表2）。

表2

中位随访23.1个月（95%CI 9.2-37.1），中位无进展生存期（PFS）为15.8个月（95%CI 12.9-18.7）。中位总生存期（OS）未达到，12个月和18个月OS率分别为81%和69%（图2）。伴有高危细胞遗传学特征和三重难治性疾病患者中位PFS分别10.4个月和14.5个月。

图2

90%患者观察到CRS，其中5%患者出现3级CRS。至出现CRS的中位时间为7天（范围：1-14天）；中位持续时间为4.5天。仅2例（3%）患者出现轻度ICANS，无晚期神经系统事件。6例（10%）患者出现MAS（4例1-2级、1例3级和1例5级）。18例（30%）患者死于疾病进展（n=13）、COVID19（n=2）、颅脑损伤（n=1）、感染性休克（n=1）和MAS（n=1）（表3）。68%的患者接受了托珠单抗治疗（主要用于持续性1级CRS），30%患者进行了激素治疗。

表3

44/55例（80%）患者已经接受了强化剂量的CAR-T疗法，强化剂量给药后患者未出现副作用。首次给药至强化剂量给药的中位时间为4.4个月。根据ARI0002h在体内的维持情况，34%患者接受了第二次LD方案。42例患者治疗反应可评估，45%（n=19）患者已经获得sCR，29%（n=12）患者缓解得到维持，26%（n=11）患者缓解得到改善。

PB中ARI0002h的中位持续时间为5个月（95%CI 3.0-7.0），第14天（70%）和第28天（19%）出现扩增峰值。32%复发患者可以检测到CAR-T细胞。

研究结论

队列2与队列1的长期随访结果证实，ARI0002h具有深度且持久的缓解。分次给药可能是免疫副作用发生率低的原因，强化CAR-T给药剂量可能改善患者的缓解状况。

摘要号：4852

新型BCMA CAR-T疗法HBI0101在RRMM患者中的疗效和安全性

研究背景

既往研究显示，靶向BCMA的CAR-T疗法如idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在RRMM患者中显示出优异的疗效。HBI0101是一种具有4-1BB共刺激结构域的新型第二代靶向BCMA的CAR-T疗法。评估HBI0101的Ia期研究（NCT04720313）证明了其可控的安全性和治疗的高效性。此次，研究者报告了Ia、Ib和II期研究（NCT04720313）中50例RRMM患者接受HBI0101治疗的最新结果。

研究方法

针对HBI0101的1a期研究首先评估了20例既往接受过≥3线治疗（包括PI、IMiD和抗CD38单抗）的RRMM患者，结果显示剂量为800x10⁶的CAR-T疗法是安全有效的。Ib期和II期研究在另外43例患者中对这种输注剂量进行了评估。

入组标准：最小肌酐清除率为20ml/min，血小板计数为30x10⁹/ml，左心室射血分数为40%，ECOG评分≤2分。CAR-T输注前，第-5天至第-3天行LD方案（包括氟达拉滨25mg/m²和环磷酰胺250mg/m²）（对于肌酐清除率<30ml/min患者，第-4天和第-3天给予苯达莫司汀90mg/m²）。计划CAR-T生产时间为10天。

研究结果

50/51例（98%）单采患者接受了800x10⁶CAR-T细胞治疗，其中Ia期研究7例患者，1b/II期研究43例患者。HBI0101生产成功率为96%，所有患者CAR-T细胞的生产时间为10天。患者的中位年龄为65岁（范围：40-84岁）。既往中位治疗线数为4（范围：3-13），大多数（47/50，94%）患者为PI、IMiD和抗CD38抗体三重难治。12例（24%）患者具有高危细胞遗传学特征，16例（32%）患者伴有髓外受累。

常见3-4级血液学毒性（贫血：62%，血小板减少症：54%，中性粒细胞减少症：98%，淋巴细胞减少症：100%）。48/50例（96%）患者出现CRS，其中，41例（82%）患者为1/2级；7例（14%）患者为3级。40/48例伴有CRS患者应用托珠单抗治疗，8/48例患者应用激素治疗。2例患者出现ICANS（1级和2级）。4例患者出现CAR-T相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。未出现不可逆转的器官毒性或治疗相关死亡。

ORR为90%（45/50），其中，56%患者获得CR/sCR，22%患者获得VGPR，12%患者获得PR。35例（70%）患者第+30天MRD检测为阴性。中位随访11.9个月（范围：0.6-19个月）时，中位PFS为10.6个月，中位OS未达到（图3）。

图3

不伴有/伴有高危细胞遗传学特征患者的中位PFS分别为377天、164天；不伴有/伴有髓外病变患者的中位PFS分别为444天、187天，产物中效应记忆T细胞（T_EM）不超过/超过中位值患者的中位PFS分别为NR、262天（图4）。

图4

研究结论

研究表明，HBI0101在高危患者中也具有可控的安全性和高效性。快速生产时间使98%单采患者能够得到及时治疗。高危细胞遗传学、髓外病变和最终产物中存在大量T_EM与PFS降低有关。这些有利数据鼓励并支持在学术环境中分散CAR-T细胞生产，确保在需求不断增加的情况下能够供应足够的CAR-T细胞。

专家点评

马军教授

目前，多发性骨髓瘤（MM）仍是一类不可治愈的疾病，其中复发/难治性MM（RRMM）患者的治疗始终是困扰血液科医生的难题。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗改变了MM患者的治疗现状，但仍有部分患者出现三重难治且预后较差，亟需新的治疗药物或方案以改善患者预后。

CAR-T疗法是RRMM最有前途的治疗策略之一，同时BCMA也是治疗MM的理想靶点，因此，近年来围绕BCMA靶点开展了诸多CAR-T疗法相关研究，BCMA CAR-T药物如ide-cel、cilta-cel、伊基奥仑赛等也在国内外相继上市，这些疗法在RRMM患者中显示出深度的缓解和良好的安全性。随着科学技术的发展，许多研究者对传统BCMA CAR-T疗法进行了改良并开展了一系列研究，以实现更好的缓解和安全性。

本文提到的两项BCMA CAR-T创新疗法均以4-1BB作为共刺激结构域，其中ARI0002h采用了人源化scFv，并且相较于既往BCMA CAR-T疗法进行了分次联合强化给药，使患者获得了更好的缓解。HBI0101在RRMM患者中也显示出可控的安全性和喜人的疗效，更是凭借其CAR-T快速生产时间使98%单采患者都得到了及时治疗。从这两项研究中我们不难看出CAR-T疗法在不断发展和创新。除BCMA CAR-T外，今年ASH大会上还涌现出许多靶向GPRC5D等靶点以及基于纳米抗体的CAR-T疗法或方案，为MM患者的治愈带来了更大的希望。随着对疾病探索的不断深入，我相信未来MM患者的治疗需求将得到很大的满足，我们也将继续为改善MM患者的缓解及生存而奋斗！

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马军教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员