慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，主要发生在中老年人群。近年来，CLL的基础与临床研究，特别是新药治疗方面取得了巨大进展，抗CD20单抗、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等新药的出现为CLL患者带来了新希望。中山大学附属肿瘤医院梁洋教授在第七届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛会议上以“慢性淋巴细胞白血病诊疗进展”为题，介绍了CLL的治疗进展。

传统免疫化疗治疗CLL的局限

梁洋教授表示，在新药时代来临之前，化疗是治疗CLL的主要手段，既往研究结果表明，苯丁酸氮芥可以用于CLL的治疗，但效果并不理想，患者的总缓解率（ORR）仅为57%-75%，单药治疗的中位无进展生存期（PFS）约为1-2年。随着利妥昔单抗的加入，免疫化疗为CLL的治疗带来了曙光，疗效得以改善。但传统的免疫化疗方案并不适用于所有CLL患者，对于伴有del17p/TP53突变、IGHV未突变、del(11q)的细胞遗传学高危患者疗效并不佳。

此外，部分CLL患者对化疗耐受性差，免疫化疗方案≥3级不良事件（AEs）发生率较高，一定程度上影响了治疗和患者的生存质量。因此，传统治疗时代，CLL治疗的有效性和安全性都亟待提高。

BTK抑制剂开启CLL靶向治疗新纪元

BTK抑制剂的出现开启了CLL靶向治疗的新纪元，CLL患者拥有了更多的治疗选择。多项比较BTK抑制剂±利妥昔单抗或奥妥珠单抗与FCR（氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗）、BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）、苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（Clb+O）等方案一线治疗CLL疗效的研究均证实，BTK抑制剂一线治疗CLL患者的疗效明显优于传统免疫化疗。同时，BTK抑制剂可以改善高危患者的不良预后。

与传统免疫化疗相比，伊布替尼（Ibr）≥3级AEs的发生率较低（51%），患者的耐受性有所提高。奥布替尼是新一代BTK抑制剂，在奥布替尼治疗复发难治性（R/R）CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的研究中，患者的ORR为93.8%，完全缓解（CR）/CR伴血细胞计数不完全恢复（CRi）率达26.3%，初步疗效显著。一项美国的真实世界研究分析了616例接受BTK抑制剂治疗的CLL患者，结果显示CR患者的长期PFS结局优秀，这表明深度缓解可以为患者带来PFS获益。

新型靶向药物联合下的治疗模式转变

尽管BTK抑制剂疗效显著、安全性更高，但BTK抑制剂单药长期治疗仍然存在未被满足的需求：患者的缓解深度有限、部分患者会产生耐药性、老年患者依从性较差、持续数年或数十年治疗的经济压力大等。基于上述问题，靶向药物联合治疗下采取以清除MRD为目的的限时治疗模式为CLL的治疗提供了新思路。

MRD驱动的有限疗程治疗主要有4种治疗方案：BTK抑制剂+抗CD20单抗+FC；BTK抑制剂+BCL-2抑制剂；BCL-2抑制剂+抗CD20单抗；BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+抗CD20单抗。

BTK抑制剂+抗CD20单抗+FC

多项研究表明，Ibr+抗CD20单抗+FC方案可以有效提高初治CLL患者的缓解深度，达到较为优秀的微小残留病阴性（uMRD）率，其中iFCG方案uMRD率可达98%，疗效显著。

BTK抑制剂+BCL-2抑制剂

初治CLL/SLL方面：CAPTIVATE研究在初治CLL/SLL患者中评估了一线Ibr+维奈克拉（Ven）的疗效和安全性。结果显示：随访至16周期时，患者的最佳反应应答ORR为97%，CR患者外周血uMRD率和骨髓uMRD率均高于PR（部分缓解）患者（外周血：85% vs 69%；骨髓：80% vs 59%），表明深度缓解的患者可获得更高的uMRD率；GLOW研究对比了Ibr+Ven与Clb+O方案在初治CLL/SLL中的疗效：中位随访27.7个月，Ibr+Ven组独立审查委员会（IRC）评估的PFS和uMRD率显著优于Clb+O组，且uMRD率维持时间更长，Ibr+Ven方案可降低78%的进展或死亡风险，进入二线治疗的风险相比Clb+O方案降低86%。

R/R CLL方面：Clarity研究长期随访结果显示：50例可评估的复发难治患者中，1例患者38个月后实现了停药，18例因MRD阴性停止治疗的患者中，14/18（77.8%）例患者MRD仍＜10^-4，且只有1例肿瘤溶解综合征的发生，其余副作用轻微可控；IMPROVE研究探索了Ven单药序贯Ibr+Ven治疗R/R CLL的疗效，结果显示：Ven单药uMRD率为45%，Ibr+Ven方案uMRD率为84%。

BCL-2抑制剂+抗CD20单抗

Murano研究对比了维奈克拉（2年）+利妥昔单抗（6个疗程）vs BR（6个疗程）在R/R CLL患者中的疗效；CLL14研究对比了维奈克拉（1年）+奥妥珠单抗vs苯丁酸氮芥（1年）+奥妥珠单抗在初治CLL患者中的疗效。上述两项研究均表明Ven+抗CD20单抗方案的PFS优于化学免疫疗法，且高uMRD率患者的PFS更长。此外，CLL14研究还表明，在Ven+抗CD20单抗方案治疗后疾病进展的患者使用BTK抑制剂作为二线治疗仍然有效。

BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+抗CD20单抗

BTK抑制剂Ibr、阿卡替尼、泽布替尼+Ven+奥妥珠单抗的三药联合方案效果良好，其中泽布替尼+Ven+奥妥珠单抗方案的uMRD率可达92%（外周血）和84%（骨髓）。

此外，朱军教授团队进行的一项分析Ibr和阿卡替尼诱导的线粒体凋亡通路功能改变的研究表明，BTK抑制剂能提高CLL细胞的BCL-2蛋白依赖性，同样也支持了BTK抑制剂+BCL-2抑制剂临床试验的发展，提供了临床前的循证医学依据。

基于上述4种治疗方案的研究结果，MRD驱动的有限疗程治疗模式似乎给患者带来了深度缓解后停药的希望，可以更好地满足患者的临床需求。但未来仍需国内外专家共同努力，积极探索适合CLL患者的治疗模式。

CLL Richter转化治疗进展

最后，梁洋教授介绍了Richter's综合征（RS）转化的治疗进展，RS转化患者生存预后较差，BTK抑制剂治疗的CLL患者可降低RS转化的发生率，改善CLL患者的无治疗生存期（TFS），新型靶向药在RS转化患者进行了多种尝试，尤其以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案获得了不错的疗效，未来值得进一步探索研究。

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梁洋教授

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、研究员、博士生导师

华南肿瘤学国家重点实验室课题组长

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员

广东省医师协会血液科医师分会常委

广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者

上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所博士，耶鲁大学肿瘤中心血液系博士后，专业方向血液肿瘤发病机制及靶向治疗

主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数1900余次，同时为Leukemia, JITC等高水平国际杂志审稿人