前言

2023乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于2023年7月29-30日在风景秀丽的北京首钢园召开。会议采用热点话题争议讨论的形式，分享乳腺癌分子诊断、精准分类、精确分层治疗等新进展，讨论乳腺癌新辅助、辅助和解救治疗等临床热点问题。值此会议之际，医脉通特邀解放军总医院肿瘤医学部张少华教授分享HER2低表达晚期乳腺癌的治疗进展。

医脉通：HER2低表达晚期乳腺癌患者具有哪些特征？目前的诊疗现状如何？

张少华教授：20世纪80年代，Weinberg教授实验室的一名研究员从大鼠神经系统肿瘤细胞中提取了一种原癌基因，命名为neu，后命名为HER2。过去可根据免疫组化检测（IHC）和原位杂交技术检测（ISH）将HER2表达分为阳性和阴性，HER2阳性为IHC结果呈3+，或IHC2+且ISH结果为阳性。HER2表达与乳腺癌的发生发展密切相关，抗HER2单克隆抗体的研发开创了乳腺癌甚至实体肿瘤靶向治疗的先河。近年来，随着新型抗体偶联药物（ADC）的问世，不仅改善了HER2高表达乳腺癌患者的生存，而且为HER2低表达（IHC1+或IHC2+且ISH阴性）乳腺癌患者带来了新的治疗选择，HER2的界定也由原来的“两分法”进入了“三分法”时代。就病理学特征和预后而言，HER2低表达患者与传统HER2阳性甚至HER2阴性的患者均有一定的区别，HER2低表达患者约占乳腺癌的45%-55%，并且预后较差，针对这类患者的新药研发更有必要性。

医脉通：近年来，新型ADC药物的发展显著改善了HER2低表达乳腺癌患者的生存获益，T-DXd也已进入中国临床实践，有望为中国患者带来哪些获益？

张少华教授：ADC药物的理念始于100多年前，但真正走进临床实践却是最近十年。尤其以T-DXd为代表的第三代新型ADC药物，不仅开创了HER2阳性乳腺癌治疗的里程碑，还对HER2低表达乳腺癌显示出了很好的疗效。T-DXd显著改善了HER2表达型乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。有研究表明，对于HER2高表达乳腺癌患者，T-DXd的二线中位PFS为28.8个月¹；对于HER2低表达患者，其中位PFS也长达10.1个月²。T-DXd不仅改变了HER2阳性乳腺癌治疗的排兵布阵，还挑战了HR2低表达乳腺癌的治疗瓶颈。

医脉通：HER2低表达晚期乳腺癌还有哪些未被满足的临床需求？未来探索的方向有哪些？

张少华教授：首先，在免疫组化检测方面，HER2的免疫组化检测结果结合了染色强度和染色比例的综合性因素，在既往临床实践中经历10%、30%等cut off值的更换，争议了多年。与数学的连续性不同，医学领域中cut off值的选择和病理的判定存在一定主观的因素影响，会存在一定的偏移。有研究发现，同样高水平的病理学家，对于HER2检测结果的判定，也存在很大的变异和不一致性。

其次，随着ADC药物在临床的广泛使用，目前已逐步进入后ADC时代，而一线ADC药物失败后，其后线治疗方案的选择和排兵布阵是新的难题。有研究显示，一线ADC药物耐药后，选择相同抗体、相同毒素（payload），其交叉耐药为100%；若既换抗体，又换payload，其耐药约为40%。理论上，一线ADC药物失败后，我们应该去了解并研究其耐药的相关机制。如果是对payload耐药，则可以更换不同的payload而不换抗体；如果是抗体连接子有问题，则可以更换不同抗体而不换payload。需要注意的是，在无法明确的情况下，既更换抗体又更换payload不失为更保险的治疗选择策略。