文献标题：Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia.

文献来源：N Engl J Med 2014 Jan 22

对于无并存症的年轻慢性淋巴细胞性白血病患者来说，标准治疗案可获得持久的高缓解率，但毒副作用仍需重视。但是因抵抗性的产生或持久的毒副作用或既往治疗等原因而复发的慢性淋巴细胞性白血病患者，接下来的治疗选择非常少。

B细胞受体相关信号通路部分由活化的PI3Kδ- delta调控，其在慢性淋巴细胞性白血病的病理学过程中起到重要作用。PI3Kδ- delta是4种催化亚型 (p110 α, β, γ, 和 δ) 之一，它们在组织细胞中的表达存在很大差异，在淋巴细胞中PI3Kδ呈高表达，其中，最关键的亚型与CLL恶性表型相关。

PI3Kδ- delta可活化丝氨酸-苏氨酸激酶AKT及mTOR，并对细胞代谢、迁移、生存、增殖及分化起着调控作用。其他的表面受体（CXCR4,16 CD40,17和 CD49d18)或在CLL病理生理学过程中也起到重要作用，并且部分是通过PI3Kδ诱导信号通路。

Idelalisib是选择性PI3Kδ小分子抑制剂。在之前的研究中，idelalisib（单药或联合其他药物治疗（利妥昔单抗））治疗复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病显示了显著的临床活性，毒副作用也可接受。基于此研究结果，研究人员展开了此项多中心、随机双盲、安慰剂对照、3期试验，探讨idelalisib联合利妥昔单抗治疗复发CLL患者的临床疗效。

在本研究中，研究人员评估idelalisib联合利妥昔单抗与利妥昔单抗加安慰剂治疗复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病的有效性及安全性。

研究人员将220例肾功能低下、既往治疗诱导骨髓抑制或有主要并存疾病的患者随机分组，两组病人分别接受利妥西单抗(375 mg/m2 每两周4次剂量，随后500 mg/m2 每4周3次剂量)联合idelalisib150mg（n=110）或安慰剂（n=110）治疗，每日两次。

该试验的主要终点是无进展生存。在预设的中期分析中，试验组表现了显著的有效性优势，数据和安全监控委员会基于联合治疗的显著疗效建议该项试验在第一预先设定的中期分析中止。此时，联合治疗组81％患者和利妥西单抗组52％患者仍接受研究药物。

联合治疗组和利妥西单抗组具有一般平衡的年龄（两组的中位年龄均为71岁），Rai分级为(1 或 2 为31% vs 26%, 3 或 4 为 64% vs 65%)，慢性淋巴细胞白血病程度为（一般都平衡的任何级和≥3级贫血在75％和72％，6％和11％；中性粒细胞减少34％和35％，17％和16％；血小板减少62％和29％，61％和16％）。

中位绝对淋巴细胞计数(31, 960 和 30,880/µL)，中位估计肌酐清除率（62比67毫升/分钟），遗传因素（未突变IGHV为83％和85％，17p缺失或TP53突变为42％和45％），平均累积病评定量表得分（两组均为8），之前CLL的治疗（在这两组中治疗药物的中位数为3，利妥昔单抗为91％和88％，环磷酰胺为64％和70％，氟达拉滨为56％和64％，苯达莫司汀为58％和54％，苯丁酸氮芥为31％比22％）。

研究结果显示，idelalisib治疗组的患者与安慰剂组的患者相比，前者总缓解率 (81% vs. 13%)，第12个月时的总生存率 (92% vs. 80%)得到改善。安慰剂组患者的中位无进展生存期为5.5个月，idelalisib治疗组未得出这一数据。安慰剂治疗组的严重不良事件发生率为35%，idelalisib治疗组的严重不良事件发生率为40%。

在24周，联合治疗组未达到中位无进展生存，而利妥西单抗组中位无进展生存为5.5个月(校正风险比[HR] =0.15, P <0.001)。在预先设定的所有亚组中IGHV突变状态，17p缺失或TP53突变，17p缺失，性别，年龄联合治疗组效果相似和显著。

不良事件

联合治疗组中任何等级的最常见不良反应为发热，乏力，恶心，寒战，腹泻和输液有关的反应，利妥昔单抗组为乏力，咳嗽，恶心和呼吸困难。≥3级的不良反应发生率分别为56％和48％，联合治疗组和利妥西单抗组最常见的不良反应为中性粒细胞减少（34％和22％），血小板减少（10％和16％），贫血（5％比和14％），以及ALT / AST升高（5％和1％）。

两组的严重不良反应发生率分别为40％和35％，其中最常见的是肺炎（6％和8％），发热（6％和3％），和发热性中性粒细胞减少（5％和6％）。不良反应导致研究药物停药两组发生率分别为8％和10％，联合治疗组为胃肠道和皮肤疾病（为5％），利妥西单抗组为感染和呼吸系统疾病（为7％）。

研究人员得出结论：idelalisib联合利妥昔单抗治疗复发或难治性CLL患者可改善其无进展生存、缓解率及总生存。