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靶向B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的出现是过去十年复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）治疗领域最重要的进展之一。目前有两种经美国FDA批准的BCMA CAR-T产品用于既往经过至少4线治疗、接受了三种前期治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体）的R/R MM患者。尽管这种疗法的缓解率很高，但大多数患者疾病仍将再次复发。

随着BCMA CAR-T细胞治疗在R/R MM患者中越来越广泛地应用，了解CAR-T细胞治疗进展后患者的治疗情况和结局将能更好地为这些患者提供治疗选择。美国研究者对纽约西奈山医院Tisch癌症研究所（TCI）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）接受BCMA CAR-T细胞治疗后，疾病再次进展的R/R MM患者临床特征、CAR-T治疗进展后的治疗选择以及结局进行了全面分析，该研究结果于近期发布于Blood上。医脉通特邀天津市第一中心医院邓琦教授对此进行点评。

研究方法

研究者回顾性收集了BCMA CAR-T治疗后疾病再次进展患者的疾病基线特征、CAR-T治疗前后治疗方案、CAR-T后挽救治疗的缓解情况以及临床结果。数据收集至截止日期：TCI为2022年5月27日，MSKCC为2022年1月14日。患者在BCMA CAR-T治疗中出现疾病进展的时间点被定义为T0。

研究结果

接受BCMA CAR-T治疗复发后的结果

共79例患者被纳入本分析，人口统计学和疾病特征见表1。

表1 纳入研究患者的临床及基线特征

数据截止时的中位随访时间为21.3个月（649天，范围37-1585天）。79例患者队列从T0开始的中位OS为17.9个月（95%CI：14.0-不可估计[NE]）（图1A）。三级难治患者的中位OS与非三级难治患者无显著差异。五药难治患者（13.9个月，95%CI 6.8-NE）的中位OS显著短于非五药难治患者（29.9个月，95%CI 15.0-NE）（P=0.018）。

图1 BCMA CAR-T治疗后复发患者的OS及一线挽救性治疗后患者的PFS

BCMA CAR-T复发后的治疗情况

79例患者在T0后接受的中位挽救治疗线数为2（范围1-10）。首次挽救治疗的中位PFS为3.5个月（105天，95%CI 2.5-4.6个月）（图1B）。一线挽救性治疗的特征见表2，这些患者的ORR为43.4%，其中7例（9.2%）达到（严格）完全缓解（CR），9例（11.8%）达到非常好的部分缓解（VGPR），17例（22.4%）达到部分缓解（PR）。与未达到客观缓解的患者（中位OS为14.6个月；95%CI 10.0-NE）相比，经一线挽救性治疗后达到客观缓解（PR或更好）的患者中位OS显著延长，为29.9个月（95%CI 23.3-NE）（P=0.028）。

总之，在BCMA CAR-T治疗后疾病再复发患者中，79例患者中共接受了237线挽救治疗。表2总结了所有这些疗法的特点，包括ORR和≥VGPR比例。没有发现在第五线挽救性治疗后的ORR显著降低。

表2 首次及后续挽救治疗的特点及反应率

应用T细胞疗法（T-cell-engaging）进行挽救治疗可实现持久缓解

35例患者(44.3%)在BCMA CAR-T治疗复发后接受了T细胞治疗(即CAR-T或双特异性抗体治疗)挽救性治疗。29例患者(36.7%)接受了32次双特异性抗体挽救治疗，其中9次为靶向BCMA的双特异性抗体，23次为非靶向BCMA的双特异性抗体。6例患者(7.6%)CAR-T治疗后再复发，接受了靶向GPRC5D CAR-T细胞挽救性治疗。

BCMA CAR-T治疗后疾病再复发接受T细胞治疗的ORR为91.4%，中位OS未达到(95%CI 24.6-NE)(图2A)。13例患者(16.4%)在CAR-T后疾病再复发，立即接受T细胞治疗(即作为第一种挽救性治疗)，ORR为75.0%(9/12)，中位PFS为9.1个月(95%CI 3.6-NE)(图2B)，证明了T细胞疗法作为CAR-T后疾病再复发患者一种可以选择方案的可行性和有效性。

图2 BCMA CAR-T治疗后疾病再复发使用后续T细胞治疗可获得持久的反应

造血干细胞移植（HSCT）在CAR-T治疗后的疗效

HSCT是符合移植条件患者的另一种潜在的挽救治疗策略，特别是对于那些具备自体造血干细胞的患者。在纳入的79例患者中，21例BCMA CAR-T治疗后再复发患者接受了HSCT。14例患者仅接受自体HSCT，7例患者接受异基因HSCT（其中3例接受自体HSCT作为异基因HSCT的桥接治疗，1例患者同时接受自体HSCT和异基因HSCT作为挽救治疗）。

在所有挽救性治疗中，异基因HSCT的ORR为100%（4/4），而自体HSCT的ORR为71.4%（10/14）。所有接受至少1次HSCT的患者的中位OS为23.2个月（95%CI 17.6-NE）。

其他挽救治疗方法亦可采纳，但疗效不一

已批准的两药/三药/四药联合方案和联合化疗是最常用的（分别为56例和53例），研究者也特别注意到含塞利尼索的方案的使用，作为一线挽救治疗的ORR为40.0%，作为任何一线挽救治疗的ORR为21.4%。此外，有12例患者（15.2%）应用了14次含维奈克拉的方案治疗，其中6例患者伴t(11;14)，含维奈克拉方案作为一线挽救治疗的ORR为66.7%，作为任何一线挽救治疗的ORR为35.7%，伴t(11;14)患者ORR为50%。

研究结论

经BCMA CAR-T细胞治疗的大部分R/R MM患者会出现疾病再复发，但可以接受多种挽救性治疗。该研究结果表明，T细胞疗法在这种情况下具有显著的优势。

邓琦教授点评：BCMA CAR-T细胞治疗R/R MM，尽管缓解率很高，但相当数量的患者不能获得持久缓解，出现了疾病的再次复发。迄今为止，R/R MM患者在BCMA CAR-T细胞治疗后的生存曲线尚不能达到平台。疾病再次进展的大多数R/R MM患者有高风险细胞遗传异常，特别是五药难治性患者代表其CAR-T细胞治疗后不良的预后。CAR-T细胞治疗后疾病再进展，是R/R MM治疗面临的难题。本研究中，异基因和自体HSCT作为挽救治疗，取得了理想的ORR，但R/R MM患者的年龄及干细胞采集等因素，限制了HSCT的应用。更多的患者接受了靶向/非靶向BCMA的双特异性抗体以及GPRC5D CAR-T细胞挽救治疗，取得了满意疗效，具有临床可行性。

另外，很多治疗手段亦在探索中，例如，CAR-T细胞治疗后疾病再进展的R/R MM患者，合并多发性骨髓瘤的髓外病变，放疗亦是可行的挽救治疗选择。针对具有高风险细胞遗传异常、五药难治性R/R MM患者，在接受CAR-T细胞治疗获得良好疗效后，为了避免疾病再次进展，尽早启动可行的维持治疗手段，亦可维持CAR-T细胞疗效的持久性。更多的维持治疗和挽救治疗方法，还有待临床研究去探索。

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邓琦教授

天津市第一中心医院血液科主任医师硕士研究生导师

天津医师协会天津分会常委

天津市医疗健康学会血液学专委会常委

天津市医疗健康学会精准检测专业委员会常委

天津医学会血液学分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国免疫生物技术学会委员

中国抗癌协会天津分会委员

中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员

从事血液学临床工作二十余年，特别在生物免疫治疗方面的研究比较深入，将CAR-T 细胞、TCR-T细胞治疗技术成熟应用于恶性血液病的临床工作；同时开展相关基础实验工作，主持、参与了十余项生物免疫治疗方向科研课题工作。注册多项细胞免疫治疗临床试验，以第一及主要完成人获天津市科技进步三等奖二项，以第一/通讯作者发表SCI四十余篇。

参考来源：Oliver Van Oekelen, Karthik Nath, Tarek H. Mouhieddine, et al. Interventions and outcomes of patients with multiple myeloma receiving salvage therapy after BCMA-directed CAR T therapy. Blood (2023) 141 (7): 756–765. https://doi.org/10.1182/blood.2022017848.