近年来，随着临床研究的深入，套细胞淋巴瘤（MCL）的生物学行为、诊断标准、治疗原则等均已较成熟，其治疗模式正从完全依赖免疫化疗向靶向药物单药或联合用药转变，这些发展为合理制定适合MCL患者的个性化治疗策略提供了重要基础，但复发性或难治性（R/R）MCL的治疗仍然具有挑战。目前布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）被认为是R/R MCL极佳的临床选择^[1]，然而随着BTKi在临床中被广泛应用，BTKi耐药情况逐渐得到关注，临床研究人员及临床医生正努力尝试探究相关耐药机制并提出新的临床方案来应对。最新一代高选择性BTKi阿可替尼3月底在我国获批治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者，近期逐步进入临床应用阶段。医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授接受采访，立足MCL治疗的新药探索格局，结合临床经验，分享目前R/R MCL诊疗进展及BTKi耐药机制及对策。

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医脉通：阿可替尼获批治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，为中国患者提供了新的选择。那么目前对于R/R MCL有哪些对策？

金洁教授：MCL一旦复发，指南建议临床医生对患者进行综合性评估，包括：再次病灶活检明确病理、是否存在TP53突变、症状及器官功能评估、基础疾病、是否能够入组临床试验、是否选择姑息治疗等^[2]。

临床医生可根据预后生物标记物帮助判断血液肿瘤的生存预后，比如我所在团队（浙江大学医学院附属第一医院血液科）近期发现伴有IKZF1突变的急性髓系白血病（AML）患者缓解率更低，而且IKZF1突变负荷高的患者总生存时间更短^[3]。当MCL患者复发时，临床医生会对重要的预后生物标记物包括TP53突变、Ki-67表达、母细胞性或多形性组织学转变和染色体复杂核型等进行检测^[2]，并结合患者意愿、年龄、前期治疗方案和一般的身体状况，来进行综合性评估，之后依据分层管理治疗理念给出具体用药方案，包括免疫化疗、BTKi、来那度胺、硼替佐米、BCL2抑制剂维奈克拉等。

近年来，BTKi在淋巴瘤治疗领域的应用得到广泛关注，也进一步提升了淋巴瘤治疗有效率。将传统治疗与BTKi等新型药物联合进行个体化治疗可提高疗效，多种含BTKi的联合用药方案也在不断尝试中，这也是我们未来研究的重点方向。

医脉通：BTKi作为R/R MCL有效的治疗手段，但是临床使用中仍会出现部分耐药情况。那么BTKi的耐药与哪些因素有关？临床如何应对呢？

金洁教授：MCL患者对BTKi的耐药以原发性耐药居多，但MCL耐药患者较少出现BTK-C481S及PLCG2突变，主要为染色体变异引发原发性耐药（包括6q、9p和13号染色体缺失）；同时，BTKi耐药还可能与NF-κB通路异常激活、代谢重塑、肿瘤微环境变化等因素有关^[4]。其中，NF-κB通路（尤其是NF-κB诱导激酶）的异常激活在MCL细胞耐药中起到重要作用^[5]。细胞周期蛋白突变与MCL细胞对BTKi的耐药性也有一定关系，研究发现细胞周期蛋白CCND1突变可以防止自身经泛素-蛋白酶体途径降解，促进细胞增殖，进而表现为原发性耐药^[6]。总之，BTKi在MCL治疗中出现耐药的机制是复杂多样的，临床对此采取了各种应对策略。

临床医生通过联合其他靶向药物、换用新型BTKi、降解BTK蛋白、利用CAR‐T疗法或重塑代谢等方式，来克服BTKi耐药^[7]。新型BTKi阿可替尼进入临床后，为降低应用的耐药风险，临床医生可以在临床应用中尝试更多联合用药方案，充分发挥其高缓解率、高安全性的特点。

医脉通：阿可替尼已进入临床应用阶段，您对阿可替尼未来的应用前景有哪些展望？

金洁教授：阿可替尼是世界上首款上市的新一代BTKi，在国际临床应用中已展现出稳定的疗效及安全性，也积累了大量临床经验。阿可替尼在国内的获批主要基于ACE-LY-004研究（一项开放、单臂、多中心II期研究），该研究共入组124例R/R MCL患者接受阿可替尼治疗，中位随访38.1个月后，患者ORR为81%，CR率为48%，中位无进展生存期（PFS）为22个月，中位总生存期（OS）为59.2个月^[8]。事后亚组分析结果表明，阿可替尼在侵袭性变型MCL患者中也具有显著疗效，ORR 81%，CR率39%^[9]。在安全性方面，阿可替尼最常见的不良事件（AE）（≥20%）为头痛、腹泻、疲劳、咳嗽等，主要为1/2级。3/4级AEs（≥5%）为中性粒细胞减少症、贫血症和肺炎，心脏不良事件发生率为13%，无治疗相关死亡事件，表明阿可替尼安全性良好。

近期阿可替尼的临床落地，使各地MCL患者有了新的选择，临床医生也可以尝试新的联合用药方案，根据患者情况个性化给予最佳的用药组合，来应对MCL复发难题。希望在日后的临床中，广大血液同道积累更多经验，积极探索新的药物组合，包括阿可替尼和其他靶向药物的联合，或者与化疗药物、免疫调节剂的联合，这些联合用药可能会提高R/R MCL的疗效，减少耐药可能，实现更少的不良反应和更高的反应率。我相信通过国内淋巴瘤专家的共同携手，不久将制定出一系列适合我国患者的、个性化的、疗效显著的阿可替尼联合用药方案，造福广大淋巴瘤患者。

金洁教授

医学博士，教授，博士生导师，享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任、学科带头人

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

浙江省血液病临床研究中心主任

浙江大学癌症研究院恶性血液病团队负责人

国家卫建委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

中国抗癌协会血液病转化专委会前任主任委员

CSCO抗白血病联盟副主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员

中国医师协会血液学会常委委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

海峡两岸血液学会、中国健促会常务委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会会长

在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia等SCI收录杂志上发表学术论文270余篇

以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步1-3等奖9项