作者：张玄娥周尊海（校审）上海市杨浦区中心医院内分泌科

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【临床病例】

病例1（母亲）: 患者，女性，46岁，因“发现血糖升高1月余，伴双下肢麻木加重1周”住院治疗。有遗传性听力减退病史，父亲，1位哥哥及姑姑均有听力减退病史。查体：BP 130/80mmHg，身高152cm，体重38kg，BMI 16.44kg/m^2, 神志清楚，心肺腹（-），双下肢无浮肿。双下肢针刺感觉减退。辅助检查：测空腹血糖16mmol/L，餐后2小时血糖19.56mmol/L，糖化血红蛋白12%，空腹C肽0.42ng/ml，餐后2小时C肽0.53ng/ml，谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体、胰岛素抗体均为阴性。尿常规：尿糖4+，酮体1+，24小时尿蛋白定量0.01g/24h。血气分析：PH正常范围，乳酸1.7nmol/L，略升高。心脏彩超示两侧颈动脉近心端内膜均匀性增厚（大动脉炎待排查）。骨密度：骨质疏松。入院后予以a-糖苷酶抑制剂（拜唐苹）每次100mg，一天三次餐时嚼服，甘精胰岛素10u睡前皮下注射，血糖可控制：FPG 4.2-6.4 mmol/L，2hPG 7.4-12.8 mmol/L。

病例2（女儿）：患者，女性，19岁，为病例1中患者的女儿。因“听力下降10余年，视力下降、口干、多尿1年余”入院。患者听力下降10余年，2017年明确诊断为遗传性听力减退。1年前出现口干、多尿，夜尿2-3次/晚，伴有视力下降。2018.5.21 在我科体检测糖化血红蛋白15.4％，空腹血糖19.28 mmol/L，餐后血糖16.2 mmol/L，入院治疗。查体：BP 110/80mmHg，身高148cm，体重37.5kg，BMI 17.12kg/m^2, 神志清楚，心肺腹（-），双下肢无浮肿。空腹C肽1.0ng/ml，餐后2小时C肽2.543ng/ml，谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体、胰岛素抗体均为阴性。尿常规：尿糖4+，酮体1+。血气分析正常。骨密度：骨量减少。入院后予以门冬胰岛素，每次4u，三餐前即时皮下注射，甘精胰岛素26u睡前皮下注射，联合口服拜糖苹每次100mg，一天三次餐时嚼服，血糖控制：FPG 8.2mmol/L，2hPG 9.5-13.7mmol/L。

结合患者体型消瘦、有遗传性听力减退，母亲及女儿均患糖尿病，通过基因诊断明确该两例患者均为“线粒体糖尿病”。线粒体糖尿病在中国糖尿病人群中的患病率为0.4%-1.8%，在我们日常门诊或住院患者中，可能就隐匿存在这样特殊类型的糖尿病患者。

附：基因检测结果

患者（母亲）：线粒体基因存在m.3243A>G杂质性变异，变异比例约3.35%

患者（女儿）：线粒体基因存在m.3243A>G杂质性变异，变异比例约40.17%

什么是“线粒体糖尿病”

线粒体糖尿病（mitochondrial diatetes mellitus），正式名称是母系遗传的糖尿病伴耳聋（maternally inherited diabetes and deafness, MIDD），它是一种胰岛β细胞功能缺陷的特殊类型糖尿病，具有母系遗传和异质性的特点，是已知单基因突变糖尿病中最常见的一种。

查找蛛丝马迹，线粒体糖尿病的疾病特点

线粒体糖尿病具有相应的特点，如下：

（1）遗传特征：母系遗传

（2）临床特征：发病年龄早，常小于40岁；身材瘦小，BMI常＜20kg/m^2；β细胞功能逐渐减退，确诊糖尿病2年后常需改用胰岛素治疗；通常无胰岛素抵抗；胰岛细胞自身免疫抗体常为阴性。

（3）伴发症：1）神经性耳聋：以高频听力下降常见。2）眼病：黄斑视网膜营养不良，其在MIDD中的发生率高达86%。3）骨骼肌病：线粒体肌病一般表现为运动后痉挛或虚弱，有报道43%的MIDD患者伴有肌病，病理见红肌纤维病变。可测血乳酸水平升高或运动后血乳酸水平恢复延迟，主要因为线粒体氧化磷酸化功能减退。4）脑病：一部分患者表现为线粒体脑病伴乳酸中毒及卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS综合征)。5）肾病：早期就可能出现蛋白尿，易于发生终末期肾病。6）心脏：左心室肥厚的几率增加，心脏自主神经病变、传导障碍及心力衰竭的发生率亦明显增高。

线粒体糖尿病的发病机制

线粒体DNA上tRNALeu（UUR）基因3243A>G的点突变是最常见的线粒体糖尿病基因突变位点。线粒体糖尿病发病机制主要为胰岛β细胞线粒体功能损害致胰岛素分泌不足。线粒体DNA上3243A>G的突变致细胞内葡萄糖氧化产能明显障碍，葡萄糖无氧酵解增加以致乳酸产生增多；同时导致胰岛β细胞葡萄糖感知胰岛素分泌过程受损。同时呼吸链代谢和电子转运过程（ETC）中产生反应性氧族（ROS）升高，激活并启动β细胞凋亡。

提防骨质疏松风险

该两例患者年龄不大，但均出现骨质疏松或骨量减少情况，复习文献，线粒体糖尿病患者骨代谢特点为：血钙降低、维生素D缺乏，骨转换降低。线粒体糖尿病患者早期出现骨质疏松的原因如下：1）线粒体糖尿病患者体型消瘦，BMI是糖尿病性骨质疏松的独立危险因素。2）胰岛素分泌缺陷，成骨细胞骨基质成熟和转换减少，分解大于合成。3）高血糖引起维生素D缺乏，PTH分泌增加，破骨细胞活跃；高血糖诱导成骨细胞凋亡。4）代谢性酸中毒（乳酸堆积）通过直接刺激破骨细胞，抑制成骨细胞，引起骨量减少。5）线粒体功能障碍对骨代谢直接影响，导致与年龄不相符合的骨质疏松。

线粒体糖尿病特殊的治疗原则

我们通常的糖尿病治疗原则：管住嘴、迈开腿，指南推荐二甲双胍为治疗首选。但该治疗原则运用于线粒体糖尿病患者并不适用。线粒体糖尿病患者因为能量合成不足，体型偏瘦，不应该过于严格控制饮食。线粒体糖尿病患者肌肉细胞ATP合成减少，葡萄糖氧化不足，易发生肌肉乳酸堆积，有乳酸性酸中毒倾向，故不宜进行持续或剧烈的运动。二甲双胍可通过抑制线粒体电子传递链复合物的功能而诱导糖酵解，增加乳酸生成，故该类患者不宜选择双胍类口服药物，根据患者胰岛功能情况，尽早应用胰岛素治疗。辅酶Q10是线粒体呼吸链上的电子载体，服用辅酶Q10有改善MIDD患者的线粒体功能缺陷作用。

线粒体糖尿病虽然发病率不高，但是最常见的特殊糖尿病类型。线粒体糖尿病患者常常隐匿在我们日常就诊的糖尿病患者中。早期发现这一类特殊的糖尿病患者，及早运用胰岛素治疗，避免双胍类药物，有望改善患者的自然病程，减少糖尿病相关并发症。

参考文献：

[1] 中华医学会糖尿病病学分会. 线粒体基因突变糖尿病的现状及筛查与诊治的建议[J]. 中华医学杂志, 2005,85:1951-1956.

[2] 项坤三.特殊类型糖尿病[M].上海:上海科学技术出版社，2011.

[3] 杨篷, 张曼娜, 盛春君,等. 线粒体tRNALeu(UUR)基因A3243G突变糖尿病患者的临床特征[J].中国糖尿病杂志, 2015(2):97-101.

[4] De Morais J A, Trindade-Suedam I K, Pepato M T, et al. Effect of diabetes mellitus and insulin therapy on bone density around osseointegrated dental implants: a digital subtraction radiography study in rats[J]. Clinical Oral Implants Research, 2009, 20(8): 796-801.

[5] Enrico D, Daniela B, Angela F, et al. Relationship between Human Aging Muscle and Oxidative System Pathway[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2012:1-13.