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导语

基于中国细胞治疗领域的现状，浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授等多位血液大咖联合撰写了题为“Regional empowerment through decentralised governance under a centralised regulatory system facilitates the development of cellular therapy in China”的综述性评论，并于近日发表于《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology，IF=30.153）杂志。值得注意的是，该篇文章也是首次在国际高影响力学术期刊上介绍中国细胞治疗研究和临床应用蓬勃发展现状和趋势的文献。

对此，【医脉通】诚邀钱文斌教授介绍中国细胞治疗相关政策发展和相关临床研究的开展情况，并就以维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）为代表的新药在嵌合抗原受体-T（CAR-T）桥接/挽救治疗中发挥的重要辅助作用等热点话题发表学术观点。

01忽如一夜春风来：中国细胞治疗监管政策不断规范，推动CAR-T治疗领域蓬勃发展

历久弥新，中国细胞治疗政策日益完善

CAR-T细胞疗法充分结合了免疫疗法、基因疗法和细胞疗法，是基于基因工程的细胞疗法中的经典范例。作为细胞治疗领域的先行者，早在1991年，我国便开展了首个基因治疗临床试验，并在2003年批准了全世界首个基因治疗产品。然而此后的十余年，受早期缺乏清晰、有力的监管政策等因素影响，中国几乎丧失了在细胞治疗领域的领先地位。庆幸的是，自2017年以来，在灵活的监管制度鼓舞下，中国细胞疗法得到快速进展，重新回归全球细胞治疗领域领先行列^[1]。

图1.中国细胞治疗政策演变史

如火如荼，中国CAR-T临床试验广泛开展

中国细胞治疗监管政策的日益完善为临床研究的开展提供了“高速通道”， 2016年后，中国CAR-T细胞临床研究呈现“喷井”式爆发增长，其中以2021年(108项)最多，其次是2019年(101项)和2020年(99项；图2D)^[1]。

截至2022年6月30日，ClinialTrials.gov上共计注册了全球2000多项CAR-T细胞治疗临床试验。绝大多数试验在北美（806/2016项，40%)和东亚(665/2016项，33%)开展（图2A）。其中，中国CAR-T细胞试验占东亚试验总数的90%，主要分布于北京(96项，16%)、浙江(78项，13%)、广东(72项，12%)、江苏(72项，12%)和上海(61项，10%)等头部医院（图2C）^[1]。

ClinicalTrials.gov注册的596项中国临床试验中，绝大多数为1期（232项，39%）和1/2期（174项，29%）研究；其余为2期（27.5%）、2/3期（1，>1%）、3期（3.1%）和4期（2，>1%）研究。这些数据反映出我国CAR-T细胞治疗仍处于早期阶段，预示着未来几十年我国CAR-T细胞治疗领域仍然大有可为（图2E）^[1]。

图2.中国CAR-T临床试验增长和分布情况

令人惊喜的是，2018年至2022年间，中国恶性血液肿瘤的CAR-T细胞临床试验数量稳步增加，截止2022年6月已超过450例(图2B)^[1]。在众多恶性血液肿瘤分型中，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一直是临床研究的热点。

02踏浪前行风正劲：作为中国CAR-T治疗临床研究的开荒者，DLBCL领域希望与挑战并存

身先士卒，敢于第一个“吃螃蟹”的恶性血液肿瘤——DLBCL

2014年，中国人民解放军总医院报道了中国首个CAR-T细胞治疗临床试验^[2]，并带来阳性结果。该研究共纳入7例晚期化疗难治性DLBCL患者并给予靶向CD20的CAR-T细胞治疗，结果显示：2例无大肿块的患者分别实现了14个月的持续完全缓解和6个月的肿瘤消退；4/5例高肿瘤负荷患者可进行疗效评估，其中3例实现3-6个月的肿瘤消退。

此后越来越多纳入DLBCL患者的CAR-T治疗临床研究不断开展（如RELIANCE研究^[3]等），并传来佳讯。尽管如此，但CAR-T治疗也并非是DLBCL的“终结者”，仍然存在着诸多局限。

腹背受敌，CAR-T治疗DLBCL仍存在未满足需求

·需求一：部分患者CAR-T治疗前需要进行桥接治疗

CAR-T治疗前需要对患者进行评估，患者肿瘤负荷、IPI评分等多种因素可能与CAR-T治疗效果紧密相关^[4]。鉴于接受CAR-T细胞疗法的大多数患者存在活动性疾病，因此有些患者需要在细胞制备过程中接受桥接治疗，以最大限度地控制病情、尽可能地减少器官毒性^[5]。

·需求二：CAR-T治疗失败后需要进行挽救治疗

CAR-T治疗并不意味着“一针清零”，国际最新数据^[6]证实，随访≥5年，CAR-T治疗的5年总生存（OS）率为42.6%（95%CI：32.8-51.9）。与此同时，部分患者可能对CAR-T治疗无应答，对于这类CAR-T治疗失败的患者，后线挽救治疗十分重要。

值得庆幸的是，近年来越来越多的新型药物[包括双特异性抗体 (BsAb)、抗体-药物偶联物（ADC）、BTK抑制剂、BCL2抑制剂、PD-1抑制剂和表观遗传修饰剂]在复发/难治性（R/R）DLBCL中显示出有前景的疗效结果。其中以Pola为代表的ADC药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于R/R DLBCL^[7]，并在CAR-T治疗的桥接和挽救治疗中展现出优势疗效。

03长风破浪会有时：Pola用于CAR-T治疗桥接与挽救优势显著，助力DLBCL临床获益更大化

CAR-T治疗前，Pola联合方案可作为有效的桥接治疗

德国的一项真实世界研究^[8]，共纳入105例R/R LBCL患者，其中挽救队列54例；桥接队列51例(CAR-T：41例；allo-HCT：10例)；旨在评估Pola-苯达莫司汀-利妥昔单抗（Pola-BR）在真实世界中的疗效。结果显示Pola方案桥接治疗的成功率达51%，12个月的OS率接近60%（图3）。

图3.OS结果

英国的一项真实世界研究^[9]评估了Pola-BR作为40例R/R DLBCL患者CAR-T桥接治疗的疗效。结果显示：Pola方案桥接治疗的成功率达78%，客观缓解率（ORR）达 42.1%，完全缓解（CR）率接近20%（图4）。

图4.Pola方案桥接治疗的缓解情况

CAR-T治疗若失败，Pola联合方案仍可作为高效的挽救治疗

值得注意的是，上文所提到的英国真实世界研究^[9]还对Pola‐BR作为R/R DLBCL患者CAR-T治疗失败后的挽救治疗的疗效进行了验证，结果显示：Pola-BR方案作为19例CAR-T治疗失败后患者挽救治疗的ORR可达43.8%，CR率近20%（图5），不失为CAR-T治疗失败后的高效优选挽救治疗策略。

图5.Pola方案挽救治疗的缓解情况

无独有偶，美国的一项多中心回顾性研究^[10]同样证实CAR-T失败患者仍可从Pola-BR挽救治疗中获益。该研究中，CAR-T失败后患者经Pola-BR挽救治疗的ORR达73%，CR率达40%；优于其他挽救治疗方案（包括双体异性抗体、Pola+R、BTKi）（图6）。

图6.CAR-T治疗失败后不同挽救治疗方案的结果

小结

综上所述，中国细胞治疗政策法规的日益完善为中国CAR-T细胞临床研究的规范、有序开展铺平了道路。而以Pola为代表的创新药物的问世赋予了CAR-T细胞疗法更多潜能：用于CAR-T桥接治疗可提高CAR-T成功率；同时可作为CAR-T失败后的有效方案。展望未来，希望Pola能够在中国人群中开展更多临床研究，进而为中国DLBCL患者带来更多希望。

钱文斌教授

浙江大学医学院附属第二医院

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任

浙江大学血液病研究所副所长

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中华血液学会淋巴细胞疾病学组、感染学组委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

浙江省医学会血液学分会主任委员

浙江省医师协会血液医师分会副会长

浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员

以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Leukemia、J Hematol & Oncol、Signal Transduction and Target Therapy、Cell Mol Immunol、Blood Cancer Journal和Cancer Communication等国际知名刊物发表SCI论文60余篇

【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】，主编，清华大学出版社，2021年

【CAR-T细胞免疫治疗学】，副主编，人民卫生出版社，2021年

主持国家自然基金重点项目1项和面上项目5项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等

作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项

参考文献：

1.Xiaolei Li, et al. Regional empowerment through decentralised governance under a centralised regulatory system facilitates the development of cellular therapy in China. Lancet Haematol 2022; 9: e942–54.

2.Wang Y, et al. Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B-cell lymphoma treated by CD20-directed chimeric antigen receptor-modified T cells. Clin Immunol 2014; 155: 160–75.

3.Zhu J, et al. Relmacabtagene Autoleucel CD19 CART Therapy for Adults with Heavily-Pretreated Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma in China. ASH 2020. Abstracts 1186.

4.Vercellino L, et al. Predictive factors of early progression after CAR T-cell therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood Adv 2020; 4(22):5607-5615.

5.McGuirk et al. Building blocks for institutional preparation of CTL019 delivery. Cytotherapy.2017;19:1015-1024.

6.Jacobson CA, et al. ASH 2021. Abstract 1764.

7.Sawalha Y. Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Look at the Approved and Emerging Therapies. J Pers Med. 2021 Dec 10;11(12):1345.

8.Liebers N, et al. Polatuzumab vedotin as a salvage and bridging treatment in relapsed or refractory large B-cell lymphomas. Blood Adv. 2021 Jul 13;5(13):2707-2716.

9.M Northend, et al. 2021 ICML Abstract 174.

10.Joanna C. Zurko, et al. 2021ASH Oral 884.