RET融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的靶点，近年来，RET融合阳性NSCLC治疗领域取得了突破性进展，以普拉替尼为代表的高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世显著改善了RET融合阳性NSCLC患者的治疗预后。对于研究相对充分的融合变异类型驱动的ALK和ROS1，已有数据表明相关特异性TKI对不同融合伴侣疗效存在争议。对于同为融合变异驱动的RET阳性NSCLC，不同融合伴侣类型患者的预后是否不同，其对特异性RET-TKI的敏感性是否存在差异等问题仍有待进一步解答。本次ESMO大会公布了一项基于ARROW I/II期研究及真实世界中治疗模式下不同RET融合伴侣NSCLC患者与治疗结局相关性的结果。对此，医脉通特邀北京大学肿瘤医院卓明磊教授点评该研究结果。

KIF5B-RET融合患者预后不良，普拉替尼可为不同RET融合伴侣患者带来临床获益

研究简介

本研究数据集由真实世界数据与ARROW研究NSCLC队列共同组成。真实世界数据来源于去标识化的Flatiron Health-Foundation Medicine NSCLC临床基因组数据库中治疗线数≥1、确诊晚期90天内无其他癌症、疾病进展或死亡的RET阳性NSCLC患者。ARROW研究数据来源于年龄≥18岁、ECOG PS 0-2分的RET融合阳性NSCLC患者，患者接受普拉替尼（400mg，每日一次）治疗直至疾病进展、不可耐受或停止治疗。ARROW研究的主要终点为盲态独立评审委员会根据RECIST v1.1评估的ORR和安全性。

主要研究结果

真实世界队列结果

截止至2022年3月，真实世界数据集纳入了67例RET融合阳性NSCLC患者，其中包括46例KIF5B-RET融合患者，8例CCDC6-RET融合患者以及13例其他RET融合伴侣患者。本研究中真实世界数据分析结果显示，CCDC6-RET亚组与其他RET融合类型亚组的中位总生存期（OS）高于KIF5B-RET亚组（52.8个月 vs 38.5个月 vs 19.1个月）。经包括RET抑制剂使用在内的协变量调整后（KIF5B：n=12；CCDC6：n=5；其他：n=5），CCDC6-RET亚组与其他RET融合类型亚组对比KIF5B-RET亚组的风险比（HR）分别为0.49（95%Cl：0.08-3.11）与0.41（95%Cl：0.13-1.3）。上述结果表明CCDC6-RET和其他融合伴侣患者的预后可能相比KIF5B-RET融合患者更好。

图1 真实世界研究中不同融合伴侣类型患者的OS

基于ARROW研究结果

截止至2020年12月6日， ARROW研究NSCLC队列入组了233例RET融合阳性的NSCLC患者（KIF5B：n=164；CCDC6：n=41；其他：n=28），其中包括75例初治患者和158例经治患者。所有亚组患者的基线特征均衡。

ARROW研究NSCLC队列分析结果显示，KIF5B-RET亚组的客观缓解率（ORR）与CCDC6-RET亚组相似（67.7% vs 68.3%），且与既往是否接受过系统治疗无关。不同RET融合类型亚组的疾病控制率（DCR）均较高，其中KIF5B-RET亚组与CCDC6-RET亚组的DCR分别为92.1%与90.2%。此外，不论既往是否接受过系统治疗，CCDC6-RET亚组的中位缓解持续时间（DOR）均长于KIF5B-RET亚组（22.3 vs 15.1个月），且其中位无进展生存期（PFS）也高于KIF5B-RET亚组（未达到 vs 12.8个月）。目前不同RET融合伴侣亚组的中位OS数据尚不成熟。

图2 ARROW研究中不同融合伴侣类型及治疗线数患者的疗效总结

图3 ARROW研究中不同融合伴侣类型及治疗线数患者的DOR

图4 ARROW研究中不同融合伴侣类型及治疗线数患者的PFS

图5 ARROW研究中不同融合伴侣类型及治疗线数患者的OS

综上所述，不论是预后较差的KIF5B-RET亚型，还是其他融合伴侣亚型，选择性RET抑制剂普拉替尼在均表现出良好的抗肿瘤活性1。

专家简介

卓明磊教授

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师副教授硕士生导师

中国协和医科大学临床医学博士、生化与分子生物学博士

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员会委员

北京医学奖励基金会肺癌专业青年委员会副秘书长

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会常委

北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会常委

人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

中山大学肿瘤防治中心《癌症》杂志编委

《Frontiers in Oncology》审稿编委

卓明磊教授点评

迄今为止，研究者已在NSCLC中发现了超过12种RET融合伴侣类型，其中KIF5B-RET融合为最常见的RET融合亚型，约占68.3%；其次为CCDC6-RET融合，约占16.8%2-3。回顾既往研究，多激酶抑制剂治疗效果普遍受到RET融合伴侣类型的影响，其中最常见的KIF5B-RET融合的疗效不佳。一项凡德他尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC的II期LURET研究结果表明，与CCDC6-RET融合亚组相比，KIF5B-RET亚组ORR较低（20% vs 83%，P=0.035），中位PFS较短（2.9个月 vs 8.3个月）4。仑伐替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC的临床疗效亦与RET融合伴侣类型相关，其II期研究结果显示，尽管KIF5B-RET亚组与CCDC6-RET亚组ORR相似（15.4% vs 16.7%），但KIF5B-RET亚组的中位PFS值低于CCDC6-RET亚组（3.6个月 vs 9.1个月）5。此外，新型多靶点TKI类药物RXDX-105在KIF5B-RET融合患者上再次碰壁，其I/IB期研究结果显示，KIF5B-RET融合亚组ORR显著低于非KIF5B-RET融合亚组（0% vs 67%，P＜0.001）6。

多激酶抑制剂治疗不同RET融合伴侣患者的疗效存在差异，然而本次ESMO大会报道的ARROW研究显示，普拉替尼治疗KIF5B-RET融合患者的ORR与CCDC6-RET融合患者相似，高达67.7%。KIF5B-RET融合患者的中位DOR与PFS分别达15.1个月和12.8个月，CCDC6-RET融合亚组的DOR和PFS更长。

通过真实世界与随机对照研究数据的对比，我们可以看到普拉替尼用于不同RET融合类型的晚期NSCLC患者的显著疗效，同时也发现不同RET融合类型的疗效存在一定差异，这将进一步推动RET融合患者未来更加精准的个体化治疗。

参考文献

1. Shirish M. Gadgeel1, Justin F. Gainor2, Federico Cappuzzo, et al. 2022 ESMO Poster 984P.

2. Ferrara R, Auger N, Auclin E, et al. Clinical and translational implications of RET rearrangements in non–small cell lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(1): 27-45.

3. 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,中华医学会病理学分会分子病理学组,国家病理质控中心.中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识[J].中华病理学杂志,2021,50(06):583-591.

4. Yoh K, Seto T, Satouchi M, et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2017, 5(1): 42-50.

5. Hida T, Velcheti V, Reckamp K L, et al. A phase 2 study of lenvatinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinoma[J]. Lung Cancer, 2019, 138: 124-130.

6. Drilon A, Fu S, Patel M R, et al. A Phase I/Ib Trial of the VEGFR-Sparing Multikinase RET Inhibitor RXDX-105Phase I/Ib Trial of RXDX-105[J]. Cancer discovery, 2019, 9(3): 384-395.