肝细胞癌（以下简称“肝癌”）术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，然而临床一直没有公认有效预防肝癌术后复发转移的治疗方案。近年来，以分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗在肝癌领域打开了“新天地”。以“T+A”方案为代表的靶免联合治疗更是填补了当前肝癌药物辅助治疗领域的空白，给肝癌术后高危复发患者带来更多的治疗选择，也为肝癌的临床实践带来了新的启发。基于此，罗氏制药中国联合医脉通共同打造“聚焦辅助，与TA同行”肝癌辅助治疗系列访谈，助力我国肝癌治疗迈向新台阶。本期特邀山东第一医科大学附属省立医院周旭教授和海军军医大学第三附属医院王葵教授就肝癌术后辅助治疗的探索历程发表真知灼见。

肝癌辅助治疗的探索之路曲折，循证医学证据仍然不足

原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，人民的生命和健康正遭受肝癌的严重威胁。周旭教授介绍，手术切除、射频消融等根治性治疗是肝癌患者获得长期生存的主要手段，但接受根治性手术切除的肝癌患者的5年复发率高达60%-70%，5年生存率仅为50%-60%¹，亟需可降低根治性治疗后复发率的辅助治疗来改善患者结局。

关于辅助治疗的探索，最初将经动脉化疗栓塞（TACE）用于肝癌术后辅助治疗的研究获得了明显的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）延长，但后续多项研究并未取得一致性结果，因此局部治疗并未获得国内外指南的一致性推荐。在药物治疗方面，现代中药制剂（槐耳颗粒等）具有一定疗效，而探索靶向治疗单药疗效的STORM研究²结果为阴性，但该研究结果带来了一定的思考，后来靶向治疗、免疫治疗、尤其是靶向联合免疫治疗为基础的一系列研究在全球如火如荼地进行中。在全球范围内，对于肝癌术后辅助治疗目前尚无标准治疗方案。但随着IMbrave050研究³结果的公布，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案）或许有望从晚期一线前移到辅助治疗阶段成为其标准治疗方案，期待该研究长期结果的公布。

对此，王葵教授提及，我国肝癌患者初诊时分期普遍较晚，术后面临的复发风险更为严峻。学术界通常将肝癌术后2年内的复发称为早期复发，2年及以上的复发称为晚期复发，在一项探索肝癌术后肝内复发的预测因素、治疗和预后的研究⁴中，肝癌术后早期复发比例约占76%，且相较晚期复发，早期复发患者的生存率明显更差（早期复发和晚期复发患者的3年生存率分别为27.1%和61.9%，5年生存率分别为4.5%和25.7%）。然而目前肝癌术后辅助治疗的循证医学证据尚不充分，相应指南和共识的内容较为欠缺，且推荐等级不高，患者临床需求未得到满足。

IMbrave050研究脱颖而出，“T+A”方案有望成为优选方案

前段时间公布中期结果的IMbrave050研究是肝癌辅助治疗领域取得的一次重要突破和进展，为肝癌辅助治疗的探索打开了新局面，提供了重要的循证医学证据。

王葵教授解读了该研究的疗效数据及其意义，2023年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了IMbrave050研究³的中期分析数据，截至2022年10月21日，中位随访时间为17.4个月。该研究达到了预设的主要终点：在术后复发风险高的肝癌患者中，与主动监测组相比，“T+A”方案组经独立审查委员会（IRF）评估的无复发生存期（RFS）显示出统计学的显著差异并且具有临床意义的改善（HR=0.72，95%CI：0.56-0.93，P=0.012），即采用“T+A”方案辅助治疗使患者的疾病复发或死亡风险显著下降了28%。而且研究者（INV）评估的RFS与IRF评估的RFS也完全一致（HR=0.70，95%CI：0.54-0.91，P=0.007）。IMbrave050研究是肝癌术后辅助治疗领域相关研究在全球范围内的首次成功，具有里程碑意义，对未来肝癌术后辅助治疗提供了重要的循证医学证据以及临床实践指导作用。

周旭教授补充道：“该研究目前的OS数据尚不成熟（仅7%左右的成熟度），相信随着进一步的随访能够看到OS的获益趋势。无论是手术治疗，还是术后辅助治疗，其最终目的都是延长患者的OS，期待IMbrave050研究的OS数据成熟后‘T+A’方案将复刻在肝癌晚期一线治疗中的成就，成为术后辅助治疗的优选方案。基于该研究目前的优异结果，《美国肝病学会肝癌诊疗指南》（2023年版）已经开始推荐以免疫为基础的治疗作为术后辅助治疗，目前推荐‘T+A’方案，也期待未来该方案会陆续成为国内外各大权威指南的一致推荐。”

靶向与免疫治疗协同增效，联合治疗方案启示新路

既往，靶向治疗、免疫治疗、TACE等治疗方法在肝癌辅助治疗领域进行了诸多尝试，也有相应的研究成果，周旭教授认为，相对这些单一治疗手段，IMbrave050研究中的“T+A”方案在抗肿瘤作用上具有更全面、有效的机制。

肝癌的早期复发可能与术前未发现的微小病灶、原发病灶在术中发生肝内转移相关，基于此，对于辅助治疗，单一治疗手段的有效率相对较低。而“T+A”方案有效发挥了靶向与免疫药物的协同增效作用，达到“1+1＞2”的效果。术后使用贝伐珠单抗，不仅提供了抑制肿瘤细胞生长的作用，还进一步加强了免疫治疗的效果，有效激活T细胞杀伤肿瘤的能力，最大限度激发了免疫系统消除肿瘤的潜力，IMbrave050研究的RFS获得阳性结果有力证明了这一点。

王葵教授认为该靶免联合治疗方案的成功对肝癌辅助治疗领域未来的探索具有一定启示作用。近几年，我国肝癌的治疗药物百花齐放，肝癌的整体治疗效果得到了显著提高，药物治疗也进入了联合治疗时代。“T+A”方案是系统联合治疗时代的先行者和探索者，也是国际上首个被证实药物的联合治疗优于单一靶向治疗的联合方案。在肝癌晚期一线的IMbrave150研究⁵中，“T+A”方案不仅实现了疗效的重大突破，同时也证实了该方案可使患者生活质量、机体功能、角色功能等方面得到极大提高，为患者的治疗带来信心。“T+A”方案在IMbrave050研究的再次成功不仅为肝癌术后复发风险高的患者带来了新的治疗选择，也为后续肝癌辅助治疗的探索拓宽了思路，以免疫为基础的联合治疗或许不仅能提高疗效，还能保障患者的生活质量。目前也有多项免疫联合治疗相关研究正在开展中，期待未来能有更多好消息的公布，为肝癌术后患者持续供能。

早筛早诊早治，全面降低肝癌患者术后复发风险

为降低肝癌患者的术后复发，除了采用更有效的术后辅助治疗方案外，肝癌的早筛早诊早治也非常重要。周旭教授指出，早期肝癌的分化程度相对较高，血管侵犯更少，因此手术治疗的效果也相对更好。根据我国的CNLC分期标准，IA-IIA期患者推荐优先行手术治疗，这部分患者术后能获得更好的生存获益。因此早期诊断、早期手术切除是肝癌患者获得长期生存的一个重要策略。

作为中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会的一员，周旭教授强调，在我国“乙肝、肝硬化、肝癌”三步曲的大环境下，很多肝癌患者可能存在乙肝或肝硬化背景，但患者本人或许并不知道，确诊肝癌后才进行相关检查，因此加强肝炎防治的基础知识科普也非常重要，做好肝癌的筛查，及时进行抗病毒治疗，有助于防治更多肝炎患者发展成为肝癌。

王葵教授介绍，术后进行预防性介入治疗也可降低肝癌患者复发风险，对于伴有高复发风险的患者，临床上常推荐术后2个月内行1-2次预防性介入治疗，或者将来有希望介入治疗与“T+A”方案等系统辅助治疗联合使用。此外，术前进行转化治疗后再行手术治疗也可提高手术治疗效果、降低术后复发率。王葵教授还分享了一例临床实际案例，一例CNLC IIIA期患者使用“T+A”方案治疗3周期后进行手术，术后达到主要病理学缓解（MPR），之后继续使用“T+A”方案治疗，目前已经治疗近一年，患者达到了无瘤生存状态。该病例不但验证了“T+A”方案能为中晚期肝癌患者提供有效的转化治疗，并且可能降低其复发风险。

对于肝癌辅助治疗未来的探索方向，周旭教授相信，随着IMbrave050研究的继续随访，以及其他靶向联合治疗相关研究的数据公布，能为肝癌辅助治疗领域提供更多高级别的循证医学证据。另外，在更多靶免联合治疗方案出现后，也需要真实世界研究数据进一步积累疗效数据和用药经验。当然，预测治疗疗效的生物标志物、获益人群的筛选、高复发风险因素的识别等也值得进一步的探索。

肝癌的治疗之路是沉重且漫长的，健康人群也不可忽视肝炎的筛查和治疗。王葵教授为我国的肝癌患者及广大的健康人群发出了寄语，对于肝癌患者：希望正在接受肝癌治疗的患者能保持勇敢和乐观的态度，积极接受治疗，我们正不遗余力地帮助您战胜病魔。更多的临床研究、有效的治疗方案将不断涌现，我们会与你们一起，攻坚克难！对于健康人群：希望大家能保持健康的生活习惯，了解肝炎、肝癌的风险因素，高危人群一定要定期接受体检和肝炎、肝癌筛查，发现问题及时就医。让我们一起努力，预防肝炎、肝癌，保护我们的肝脏和身体健康。

QQ图片20231022161922.png

QQ图片20231022161859.png