多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群。近年来，MM领域进展迅速，每月都会有大量学术成果产生。紧跟学术进展是临床医生的必修课，但血液科医生的日常工作忙碌，很难花大量时间将所有进展一一精读。

“菲凡血液云课堂——骨髓瘤文献精读工作坊”系列旨在通过对MM领域的优秀文献精读，了解MM精准诊治的前沿新知，探寻MM的优化诊疗策略，望为MM临床实践提供有价值的参考，改善MM患者的生存及预后。2023年度菲凡血液云课堂再度起航，本期为您带来11月精选文章，整理MRD在MM预后评估及指导治疗中的价值亮点内容，让我们一睹为快！

01 MRD指导MM治疗终止

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37776871 （IF=24.7）

研究背景：

➤微小残留病灶（MRD）在MM中表示可能持续存在的低水平病灶。二代测序（NGS）检测限为10^-6（即每100万个细胞中有1个骨髓瘤细胞），是评估MM患者MRD状态最敏感的方法之一。有研究显示，MRD阴性与更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。虽然达到完全缓解（CR）一度被认为是MM重要的有利预后因素，但当可检测到MRD存在时，并未观察到患者在PFS或OS方面的差异。

➤高风险疾病特征和MRD状态已成为MM的有力预后因素，但尚未被证明可指导治疗决策。

研究方法：

➤在这项针对伴高危染色体异常（HRCAs）患者的2期MASTER试验中，参与者接受了4个周期达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）诱导治疗，随后行自体造血干细胞移植（ASCT）以及基于MRD指导的最多8个周期的Dara-KRd巩固治疗。

研究结果：

➤无HRCA患者的3年PFS率为88%（95% CI 78-95），1 HRCA患者的3年PFS率为79%（95% CI 67-88），伴≥2 HRCA患者的3年PFS率为50%（95% CI 30-70）。

➤中位随访42.2个月，118例MRD可评估患者中有84例（71%）停止治疗并进入MRD监测，其中61例（52%）患者仍未接受治疗且MRD阴性（10^-5）。

➤在MRD监测阶段的前两年，无HRCA的患者（9%）和伴HRCA的患者(14%)的疾病进展或MRD阴性后复发的累积发生率较低，但伴≥2 HRCA的患者（60%）的累积发生率较高。

讨论：

➤对于无HRCA或1 HRCA的患者，采用积极的MRD降级治疗可能是一种合理的方法，但似乎不适合伴≥2 HRCA的患者。

➤长期随访监测MM患者的MRD状态，对于指导停止治疗以及评估患者治愈可能尤为重要。

➤连续两次MRD阴性结果间隔时间长者较间隔短者预后更佳。

➤MRD深度也较为重要，MRD检测灵敏度的提高与PFS与OS的改善密切相关。

➤在停止治疗前后，保持10^-6水平的持续MRD阴性与患者PFS改善相关。

02 ctDNA阴性合并骨髓MRD阴性提示MM患者预后良好

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36605445/ （IF=5.738）

研究背景：

➤MM是一种浆细胞克隆性恶性疾病，具有遗传异质性。虽然目前的蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物及ASCT明显改善了患者的生存结局，MRD也已成为评估患者治疗应答和预后的重要因素，但仍可能无法预测部分MM患者的空间异质性反应，且获得MRD阴性的患者仍然可能复发。

➤循环肿瘤DNA（ctDNA）分析有助于解决MM的空间异质性，迅速成为基因组分析、治疗监测和确定MM耐药性的潜在生物标志物。本研究通过基于治疗后22个MM相关基因的超敏扩增子靶向测序（TAS）来检测ctDNA突变负荷，评估患者的ctDNA差异倍数是否可作为MRD和IMWG疗效标准的辅助手段，以提高对原发难治性患者的识别，从而使其对二次挽救治疗获得最佳反应。

研究方法：

➤研究纳入了50例一线治疗难治性或疗效欠佳的适合移植MM患者，入组后接受卡非佐米-沙利度胺-地塞米松（KTd）再诱导治疗和ASCT巩固，随后进行10个周期的Td强化挽救治疗。分别在基线和第3周期第1天（C3D1）时进行ctDNA样本采集，在至少一个时间点上，任何变异等位基因频率（VAF）为≥0.5%的变异都被纳入分析。并分别在ASCT前、ASCT后和研究结束时进行MRD分析。

研究结果：

➤在48例患者的基线ctDNA样本中，44例患者有≥1个突变，其中3例患者未采集C3D1样本。共有41例具有完整TAS数据的患者与“最佳”MRD状态、IMWG缓解和PFS相关（图1）。共有7例患者的ctDNA差异倍数为阳性（ctDNA+），其余患者的ctDNA差异倍数为阴性（ctDNA-）。

图1. 41例具有完整TAS数据的患者

➤获得≥CR且ctDNA-的患者与<CR和/或ctDNA+的患者间PFS无显著差异(p=0.24）（图2 A)。

图2A. ≥CR和ctDNA-的患者与<CR和/或ctDNA+的患者PFS

➤与MRD+和/或ctDNA+患者相比，MRD-/ctDNA-患者的PFS明显更长，两组中位PFS分别为未达到和28.4个月（p=0.004；图2B）。

图2B. MRD-/ctDNA-患者与MRD+和/或ctDNA+患者PFS

➤与<CR、MRD+和/或ctDNA+的患者相比，≥CR、MRD-且ctDNA-的患者也具有更好的PFS，两组分别为未达到和41.5个月（p=0.015；图2C）。

图2C. ≥CR、MRD-和ctDNA-的患者与<CR、MRD+和/或ctDNA+患者PFS

讨论：

➤表现出早期分子学缓解（C3D1时ctDNA突变负荷减低）同时达到MRD阴性的患者具有更好的结果，提示基于ctDNA的早期分子学缓解可作为MM患者预后因素。

➤研究中采用的超敏ctDNA突变分析方法可实现对微小VAF变化的实时观察，一周内即可获得结果，该方法揭示了疾病的进展可能与特定突变有关。

➤该研究的局限性是样本量较小，需要进行更大规模的研究来验证这些结果。ctDNA有望作为一种易于获取的预后因素，以实现对复发MM患者的早期干预和反应适应。

03 总结

MM不可治愈，MRD阴性是MM预后良好的标志，但获得MRD阴性的患者也可能面临复发，达到更深层次的MRD阴性（10^-6）和持续MRD阴性的患者有望实现持久缓解，并迈向治愈。此外，ctDNA突变分析可实时观察VAF变化，且短时间内即可获得结果，可能有助于对复发患者进行早期识别和干预，为MM患者的康复之路增添一盏明灯！